? Max-Planck-Gesellschaft

利維坦按：

通常，長期壓力和焦慮會導致人體血液中應急激素（皮質(zhì)醇）的提高，這也讓高壓力人群更容易患上高血壓、心臟病和糖尿病。而對于線粒體，這個被稱為“細胞發(fā)電站”的細胞器，其與焦慮的關(guān)聯(lián)研究則是最近學界關(guān)注的事情。正常細胞含數(shù)個至千余個相同的線粒體，研究證實，在老人身上，其身體細胞內(nèi)線粒體的含量有明顯減少。線粒體負責制造腺苷三磷酸（ATP），如同發(fā)電機一般，是身體能量的來源，其在轉(zhuǎn)換為ATP能量的過程需動用電子傳遞。如果沒有正確捕捉到電子，逸出的電子會與氧分子結(jié)合成超氧自由基，很容易破壞堿基而造成線粒體DNA突變，進而累積一些細胞的衰老或疾病因子，像是一些老年疾?。禾悄虿?、心臟病、關(guān)節(jié)炎等，都與線粒體DNA變異有關(guān)。

壓力和焦慮感可能不僅取決于我們大腦中的神經(jīng)元，也取決于我們細胞內(nèi)的線粒體。? Maggie Chiang

卡門·桑迪（Carmen Sandi）回憶起她起初遭到的質(zhì)疑。作為瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院（Swiss Federal Institute of Technology in Lausanne）的行為神經(jīng)科學家，出于直覺，她認為，在關(guān)鍵神經(jīng)回路中發(fā)生的某些事情可以解釋焦慮行為，而這種現(xiàn)象超越了腦細胞和它們之間的突觸連接。

她在2013年開始的實驗表明，參與焦慮相關(guān)行為的神經(jīng)元表現(xiàn)出異常：它們的線粒體，也就是常被描述為細胞能量發(fā)電廠的細胞器，運行失常，它們產(chǎn)生的能量水平奇低。

這些結(jié)果表明，線粒體可能與動物的壓力相關(guān)癥狀有關(guān)。但這種觀點與當時許多神經(jīng)科學家所持的大腦“以突觸為中心”的觀點背道而馳。她的同事們很難相信桑迪的證據(jù)，即在焦慮的個體中，至少在鼠類這一群體里，關(guān)鍵神經(jīng)元中的線粒體可能是至關(guān)重要的。

桑迪說：“每當我展示這些數(shù)據(jù)時，他們都告訴我，‘這很有趣，但你弄錯了’?！?/p>

然而，在過去十年里，越來越多的科學家和她一樣，想知道線粒體是否不僅對我們的身體健康，而且對我們的心理健康也同樣重要。于是，他們特地探索了線粒體與我們應對壓力以及焦慮和抑郁時的關(guān)系。

洛桑瑞士聯(lián)邦理工學院的行為神經(jīng)科學家卡門-桑迪懷疑，細胞能量的不足可能是焦慮癥患者缺乏動力的原因。? 瑞士聯(lián)邦理工學院洛桑分校

雖然到目前為止，許多證據(jù)都是初步的，但它表明了一種實質(zhì)性的聯(lián)系。線粒體似乎是應激反應存在的核心，既是應激反應的媒介，也是應激反應可能造成損害的目標。在參與這項工作的一些研究人員看來，應激反應甚至像是全身線粒體的一種協(xié)調(diào)行動，與神經(jīng)系統(tǒng)的處理相互作用。

“我認為線粒體被低估了，它們是細胞的首席細胞器。”紐約哥倫比亞大學歐文醫(yī)學中心（Columbia University’s Irving Medical Center）的馬丁·皮卡德（Martin Picard）說。他的實驗室?guī)椭_展了上述研究?，F(xiàn)在科學家們可以探索這些細胞器的重要性對未來醫(yī)療的影響。

線粒體與心理健康

線粒體是復雜的（真核生物）細胞內(nèi)制造三磷酸腺苷（ATP）的微小結(jié)構(gòu)，ATP是大多數(shù)代謝過程的化學燃料。加拿大維多利亞大學負責科研的副校長麗莎·卡林卓克（Lisa Kalynchuk）說：“ATP是一種能量，可以讓活細胞在活著的時候做它們應該做的事情。”這些細胞器是古老的入侵者，即大約20億年前共生細菌的殘余，它們將自己整合到宿主細胞中，專門用于生產(chǎn)能量。線粒體仍然攜帶著少量自己的DNA，雖然只有37個基因，但它們的遺傳物質(zhì)比任何活的細菌都少。

這些密密麻麻的線粒體在大小和形狀上都在發(fā)生變化；其中一些線粒體還在形成相互的聯(lián)系以共享信息。德懷特·威廉斯（Dewight Williams），? Dewight Williams，Nature

1975年，人們發(fā)現(xiàn)了線粒體與疾病之間的關(guān)系。當時在耶魯大學工作的道格拉斯·華萊士（Douglas Wallace）及其同事描述了線粒體DNA與一種遺傳性疾病之間的關(guān)系。在20世紀90年代，研究人員將線粒體DNA突變的影響與其他各種疾病聯(lián)系起來。每5000人中就有一人患有某種遺傳性線粒體疾病，其后果可能包括糖尿病、視力和聽力問題、學習困難和其他疾病。然而，只是在過去十多年里，科學家們才認真探討了線粒體對心理健康和幸福感的影響，特別是在壓力、焦慮和抑郁方面。

（doi.org/10.1083/jcb.67.1.174）

桑迪的工作源于一種直覺，即線粒體可能會改變特定的大腦通路的運作。大腦雖然只占我們體重的2%。但卻獲取了全身總氧氣量的20%。于是，她推測，關(guān)鍵神經(jīng)回路中細胞能量生產(chǎn)的不足，可能解釋了焦慮癥患者整體缺乏動力和自尊的原因。

當桑迪讓老鼠參與競爭以建立社會等級時，她發(fā)現(xiàn)焦慮程度較低的老鼠更有可能獲得主導地位。進一步的研究表明，這些焦慮程度較低的動物，其大腦中線粒體功能更強，而線粒體是大腦中對動機行為和產(chǎn)生努力至關(guān)重要的部分。

（www.pnas.org/content/112/50/15486）

許多實驗室的其他研究進一步發(fā)現(xiàn)了壓力和線粒體之間的聯(lián)系。2018年，皮卡德和壓力研究的先驅(qū)布魯斯·麥克尤恩（Bruce McEwen）發(fā)表了一項關(guān)于線粒體和焦慮的23項研究的薈萃分析，后者于今年年初逝世：19項研究證明了 "心理壓力對線粒體有顯著的不利影響"，另外其他4項研究也指出了線粒體大小或功能在壓力下的變化。

（journals.lww.com/psychosomaticmedicine/Fulltext/2018/02000/Psychological_Stress_and_Mitochondria__A.3.aspx）

柏林自然歷史博物館的安客·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑馬克斯·普朗克精神病學研究所的迪特瑪·斯賓格勒（Dietmar Spengler）在2018年發(fā)表的一篇評論文章中總結(jié)了一系列證據(jù)，證明了線粒體可以調(diào)節(jié)大腦對早期生活壓力的結(jié)構(gòu)和功能反應，是一種 "編程過程中的亞細胞基質(zhì)"。線粒體功能與心理健康之間聯(lián)系的實驗證據(jù)仍是不確定的，具有明顯的局限性，但它足以說服科學家們進行更深入的研究。

（www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnbeh.2018.00306/full）

線粒體的交叉對話

一個仍在調(diào)查的謎團是，在壓力下線粒體發(fā)生了什么。皮卡德猜測最有可能的情況是，當壓力使腎上腺細胞釋放皮質(zhì)醇激素時，線粒體就開始變化了。在這些細胞中，線粒體（在另一個細胞器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的幫助下）通過將膽固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇來合成激素。然后皮質(zhì)醇通過血液傳遍全身。專門的受體將皮質(zhì)醇帶入細胞核，激活約1000個基因，幫助細胞為“戰(zhàn)斗或逃跑”反應做好準備。但是受體也將一些進入的皮質(zhì)醇運送到線粒體中，在那里皮質(zhì)醇與線粒體DNA相互作用，使能量生產(chǎn)更有效率。

? Samuel Velasco/Quanta Magazine

實際上，腎上腺中的線粒體產(chǎn)生應激激素，并傳到全身其他線粒體，帶來綜合應激反應，“它在器官之間創(chuàng)造了一個美麗的線粒體交叉對話，但是學界目前并未完全弄清楚這一現(xiàn)象，”皮卡德說。

當線粒體響應這些信號進行調(diào)整時，它們可能會改變形狀，從豆狀結(jié)構(gòu)變?yōu)榧氶L的面條狀結(jié)構(gòu)，彼此分裂或融合。破壞這些融合和分裂的過程會導致細胞損傷甚至死亡。皮卡德將這種破壞比作社會隔離——當線粒體不能相互交流時，它們變得更加糟糕。

要了解壓力如何影響腦細胞中的線粒體，這通常需要以實驗動物的生命為代價進行研究。這種實驗在人體上進行顯然是不可能的。然而，為數(shù)不多的研究找到了在人類身上探索這一問題的方法，并發(fā)現(xiàn)了兩者之間存在聯(lián)系的跡象。

其中一項是由皮卡德實驗室的博士后研究員卡羅琳·特朗夫（Caroline Trumpff）在2019年領導的一項精神神經(jīng)內(nèi)分泌學研究。她和她在匹茲堡大學的合作者安娜·馬斯蘭（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）對一些健康中年人進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，急性心理壓力和漂浮在細胞外的線粒體DNA碎片快速激增之間存在關(guān)聯(lián)。這種碎片通常在與損傷或疾病有關(guān)的破壞性事件中釋放。這種影響在男性中比在女性中更為明顯。

（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0306453018312149）

科學家仍在探索這種與壓力相關(guān)的線粒體損傷是如何發(fā)生的。桑迪說，一種可能的解釋是，面對壓力，線粒體過度活動，導致它們產(chǎn)生更多的一種稱為活性氧的分子，這種物質(zhì)對細胞來說可能是有毒的。

線粒體可以根據(jù)細胞的需要和環(huán)境信號連接、融合和分裂。? Amy Vincent

科學家似乎也同意ATP參與其中。皮卡德說：“身體對外界的感知，并在內(nèi)部做出反應的能力，都是能量驅(qū)動的?！毖芯勘砻?，過度緊張的動物可能會ATP生成受阻，這會造成很大的損害，尤其是破壞細胞分裂。這對海馬體的影響尤甚，海馬體是一個對記憶、學習、情感和處理壓力至關(guān)重要的大腦結(jié)構(gòu)。它是大腦中少數(shù)幾個部位之一，一直有新的神經(jīng)元在產(chǎn)生。就算是在成年哺乳動物中，也有一些證據(jù)表明新的神經(jīng)元可能一直在產(chǎn)生。

盡管線粒體在人體中非常普遍，但它在組織內(nèi)，甚至在單個細胞內(nèi)，都呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，所以線粒體損傷在特定的大腦通路中可能有不同的表現(xiàn)方式。德國海因里?！ずＤ髮W（Heinrich Heine University）的卡門·梅納霍（Carmen Menacho）和亞歷山德羅·普里吉奧（Alessandro Prigione）在6月的《國際生物化學和細胞生物學雜志》（the International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇評論中討論了這一點。

研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體經(jīng)常被固定在神經(jīng)元內(nèi)的關(guān)鍵位置，如突觸附近，這顯然是為了幫助它們發(fā)揮作用。線粒體的作用也可能通過大腦的非神經(jīng)元膠質(zhì)細胞發(fā)揮，如用髓鞘包裹神經(jīng)元的少突膠質(zhì)細胞和支持神經(jīng)元健康的星形膠質(zhì)細胞。神經(jīng)元有時會將受損的線粒體傳遞給星形膠質(zhì)細胞，星形膠質(zhì)細胞會將健康的線粒體送給它們，從而消除受損的線粒體。如果壓力擾亂了大腦區(qū)域的任何一個過程，如大腦核，可能會對焦慮癥產(chǎn)生影響。

（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1357272520300777）

干預措施

卡林卓克指出，精神病學領域需要新的治療藥物，而針對線粒體的干預可能有望幫助易受壓力、抑郁和焦慮影響的人。她的實驗室正在研究一種名為Reelin的大型細胞外蛋白的潛在抗抑郁作用。這種蛋白為細胞遷移提供支架，促進細胞間的通訊交流。而壓力會降低實驗室動物中Reelin蛋白的水平，這種下降似乎源于線粒體的反應。在2020年1月發(fā)表的早期結(jié)果中，針對雄性大鼠體內(nèi)Reelin蛋白的表達進行了測試，結(jié)果看起來很有希望?？肿靠说男〗M預計很快就會報告雌性大鼠是否有不同的反應。

桑迪的實驗室在2017年表明，抗焦慮藥物地西泮可以增加老鼠的線粒體功能。去年1月，她和她的同事還證明，一種線粒體增強補充劑（乙酰-L-肉堿）可以保護老鼠免受類似人類抑郁行為的傷害。她目前正在與制藥公司合作，進一步開展臨床前調(diào)查，研究能夠提高線粒體輸出的療法，她還在收集與線粒體功能相關(guān)的代謝物信息。

皮卡德對開發(fā)針對線粒體的藥物療法持懷疑態(tài)度。作為一種替代方法，他建議基于線粒體功能的行為干預，比如運動，也許是可行的。他說，運動可能是“你能為線粒體做的最好的事情”。

壓力是一種非常復雜的現(xiàn)象，不能被簡化為單一的原因或簡單的通徑。杜克大學分子生理學研究所的馬修·赫爾希（Matthew Hirschey）懷疑，皮質(zhì)醇是線粒體和壓力之間關(guān)系的主要驅(qū)動因素，并且與新陳代謝有關(guān)，但他也強調(diào)這些機制并不是全部。赫爾希在一封電子郵件中寫道：“線粒體對于正常的神經(jīng)功能顯然很重要。神經(jīng)元是非?；钴S的細胞，需要大量的能量產(chǎn)生動作電位，因此需要線粒體來做到這一點。但是外部心理壓力是否以及如何影響神經(jīng)元線粒體功能還不清楚。”

在他看來，線粒體只是焦慮和壓力生理學這一難題拼圖中的一小塊。但這一小塊已經(jīng)激勵了越來越多的研究人員，他們將在未來幾年專注地研究它。

文/Elizabeth Landau

譯/Sue

校對/藥師

原文/www.quantamagazine.org/mitochondria-may-hold-keys-to-anxiety-and-mental-health-20200810/

本文基于創(chuàng)作共同協(xié)議（BY-NC），由Sue在利維坦發(fā)布

文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場

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原標題：《焦慮與線粒體的隱秘關(guān)系》

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