原創(chuàng) 金迪 王玉偉 醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

APS的規(guī)范化管理任重而道遠(yuǎn)。

抗磷脂綜合征（APS）是一種非炎癥性自身免疫病，臨床上以動(dòng)脈、靜脈血栓形成，病態(tài)妊娠（妊娠早期流產(chǎn)和中晚期死胎）和血小板減少等癥狀為表現(xiàn)，血清中存在抗磷脂抗體，上述癥狀可以單獨(dú)或多個(gè)存在。從APS被認(rèn)識(shí)以來僅有30余年的時(shí)間，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，往往需要多個(gè)學(xué)科共同管理。隨著臨床醫(yī)師對(duì)APS的認(rèn)識(shí)不斷加深，多個(gè)學(xué)科的醫(yī)師已逐漸關(guān)注APS，APS不再是一種“罕見病”。

今天，我們一起來了解抗磷脂綜合征的相關(guān)知識(shí)~

妊娠10周后，更可能流產(chǎn)！

據(jù)估計(jì)，APS在普通人群中患病率為40~50/10萬(wàn)，可獨(dú)立存在（原發(fā)性APS），也可繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）等自身免疫病。在SLE的致病性抗體中，抗磷脂抗體（aPL）至關(guān)重要，aPL常出現(xiàn)在SLE患者中（至少20%～30%）。悉尼標(biāo)準(zhǔn)建議不用原發(fā)性和繼發(fā)性APS這一概念，但目前的文獻(xiàn)很多仍沿用此分類。原發(fā)性APS病因尚不明確，可能與遺傳、感染等因素有關(guān)。多見于年輕人，男女發(fā)病比率為1:9，女性中位年齡為30歲。

APS是一種以血管血栓形成或病理性妊娠為特征，并與aPL密切相關(guān)的疾病譜，其常見的臨床表現(xiàn)是深靜脈血栓形成、肺栓塞和缺血性卒中，其他表現(xiàn)有心臟、腎臟以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變。胎盤血管的血栓導(dǎo)致胎盤功能不全，可引起習(xí)慣性流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、宮內(nèi)發(fā)育遲滯或死胎。APS典型的流產(chǎn)常發(fā)生于妊娠10周以后，但亦可發(fā)生得更早。APS孕婦可發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期可發(fā)生先兆子癇，亦可伴有溶血、肝酶升高及血小板減少，即HELLP綜合征。

APS診斷，只看抗磷脂抗體就可以了嗎？

1998年，在日本札幌制定關(guān)于APS分類標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)聲明，于2006年在悉尼國(guó)際會(huì)議進(jìn)行修訂。2006年悉尼分類標(biāo)準(zhǔn)是目前公認(rèn)的APS分類標(biāo)準(zhǔn)（表1），對(duì)血栓和病態(tài)妊娠的臨床表現(xiàn)進(jìn)行定義，血管栓塞需影像學(xué)的依據(jù)，如小血管的栓塞 ，組織學(xué)還必須證實(shí)血管壁附有血栓 ，但沒有顯著炎癥反應(yīng)；對(duì)于病態(tài)妊娠有了明確的定義，同時(shí)要排除母親解剖 、激素異常及雙親染色體異常。診斷特異性提高，限制了過度診斷。但是，對(duì)于一些臨床高度疑似APS的患者，未滿足標(biāo)準(zhǔn)而無法被診斷為APS。

實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)的三大抗磷脂抗體包括抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體和狼瘡抗凝物，研究表明aPL不僅可以診斷APS，而且還被認(rèn)為對(duì)APS具有致病作用，介導(dǎo)該綜合征的臨床表現(xiàn)。但是，aPL在APS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮的作用還未完全闡明。目前，還有不少學(xué)者總結(jié)新的非分類標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體的價(jià)值，為APS的確診提供新思路。非分類標(biāo)準(zhǔn)抗磷脂抗體有抗磷脂酰絲氨酸／凝血酶原復(fù)合物抗體、抗波形蛋白／心磷脂復(fù)合物抗體等。

表1：2006年悉尼國(guó)際APS會(huì)議修訂的分類標(biāo)準(zhǔn)

（注釋詳見“抗磷脂綜合征診斷和治療指南”）

在2019年EULAR關(guān)于成人APS治療推薦中，對(duì)中至高滴度aPL、低風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)aPL譜進(jìn)行定義（表2）。值得注意的是高風(fēng)險(xiǎn)aPL譜的定義，包含3種情況：①狼瘡抗凝物2次以上陽(yáng)性；②2種或3種aPL陽(yáng)性；③持續(xù)存在的高滴度aPL，而前提是必須至少間隔12周2次或2次以上的結(jié)果。該推薦強(qiáng)調(diào)了風(fēng)險(xiǎn)分層的重要性，對(duì)于患者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估除了是否存在高風(fēng)險(xiǎn)的aPL譜，還需包括既往是否有血栓或產(chǎn)科APS的病史，是否共存其他系統(tǒng)性自身免疫病以及傳統(tǒng)心血管疾病的危險(xiǎn)因素。除檢測(cè)抗體譜之外，臨床醫(yī)師需全面評(píng)估患者的綜合情況，對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)分層及評(píng)估，才能更好實(shí)現(xiàn)后續(xù)規(guī)范化的管理。

表2：中至高滴度抗磷脂抗體低風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn)抗磷脂抗體譜的定義

治療APS，小心那些更容易流產(chǎn)的患者

2019年EULAR治療推薦提到，對(duì)aPL陽(yáng)性個(gè)體進(jìn)行一級(jí)血栓預(yù)防，低劑量阿司匹林是首選治療。在對(duì)個(gè)體進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，對(duì)于存在高風(fēng)險(xiǎn)aPL譜的無癥狀的aPL攜帶者，SLE患者和僅有產(chǎn)科APS病史但目前未在妊娠期的患者建議使用低劑量阿司匹林預(yù)防性治療；對(duì)于SLE伴有低風(fēng)險(xiǎn)aPL譜的患者可以使用低劑量阿司匹林。

另外，此推薦也提到了血栓性APS患者的二級(jí)預(yù)防，指導(dǎo)APS患者的抗凝治療。對(duì)于靜脈血栓事件的預(yù)防，建議首先使用維生素K拮抗劑控制INR在2~3。若使用維生素K拮抗劑仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)靜脈血栓事件時(shí)，建議一方面加強(qiáng)患教，增強(qiáng)患者依從性，增加INR監(jiān)測(cè)頻率。另一方面可增加INR值在3~4，增加低劑量阿司匹林或換用低分子肝素，但是這些證據(jù)等級(jí)都相對(duì)較低。因此，對(duì)于復(fù)發(fā)血栓患者的判斷和治療是目前臨床實(shí)踐中的難點(diǎn)，也是臨床醫(yī)師需要提高認(rèn)識(shí)的部分。

對(duì)已發(fā)生過動(dòng)脈血栓事件APS患者中的預(yù)防也很重要且更具挑戰(zhàn)性，目前首選2種方案：①增加INR值在3~4；②控制INR值在2~3，同時(shí)加用低劑量阿司匹林。但這2種方案臨床研究證據(jù)尚不充分，有些研究甚至未發(fā)現(xiàn)調(diào)整方案后的獲益。因此，臨床醫(yī)師在評(píng)估患者血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)，充分考慮到患者依從性后做出綜合性決策。若仍無法控制，可換用低分子肝素。此外，推薦指出，在APS的管理中，維生素K拮抗劑是首選一線抗凝治療藥物，在維生素K拮抗劑不耐受或者INR難以控制在目標(biāo)值時(shí)考慮新型直接口服抗凝藥。

產(chǎn)科APS的治療主要是2個(gè)藥物治療，即低劑量阿司匹林和肝素。

針對(duì)有過明確產(chǎn)科APS病史（無血栓史）的患者，推薦建議受孕前即開始使用低劑量阿司匹林，一旦受孕即開始使用預(yù)防劑量的肝素。為降低母體血栓風(fēng)險(xiǎn)，建議持續(xù)使用預(yù)防劑量的肝素治療至產(chǎn)后6周。如上述聯(lián)合治療前提下仍有復(fù)發(fā)妊娠并發(fā)癥時(shí)，EULAR推薦指出可增加肝素至治療劑量，或加用羥氯喹，或在妊娠期前3個(gè)月使用低劑量的潑尼松，而在一些高度選擇的個(gè)案中可考慮使用靜脈注射丙種球蛋白治療。這些治療證據(jù)等級(jí)都不是很高，目前有限的研究也未發(fā)現(xiàn)明顯獲益，至少可以為臨床醫(yī)師增加一些選擇。

對(duì)于有血栓病史的女性APS患者，妊娠期風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，發(fā)生不良妊娠結(jié)局的概率也增加。觀察性研究發(fā)現(xiàn)使用低劑量阿司匹林和治療劑量的肝素治療可使妊娠活胎率達(dá)到平均79%左右。推薦明確指出此類患者在懷孕期間建議用低劑量阿司匹林和治療劑量的肝素治療。

惡性APS治療包括及時(shí)治療感染，糖皮質(zhì)激素、肝素和血漿置換或靜脈注射免疫球蛋白三聯(lián)療法，同時(shí)針對(duì)性治療誘發(fā)因素。對(duì)于難治性惡性APS患者可考慮用利妥昔單抗清除B細(xì)胞或使用補(bǔ)體抑制劑。對(duì)于難治性APS，臨床數(shù)據(jù)較少，目前仍是極難處理的病癥。

結(jié)語(yǔ)

在APS診療實(shí)踐中，很多情況尚缺少相關(guān)的指南和共識(shí)，部分建議證據(jù)級(jí)別并不高，APS的規(guī)范化管理任重而道遠(yuǎn)。隨著臨床研究和基礎(chǔ)研究的持續(xù)更新，新的臨床證據(jù)會(huì)逐漸浮出水面，APS的診療策略也會(huì)越來越完善。

參考文獻(xiàn)：

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本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界風(fēng)濕與腎病頻道

本文作者：金迪 王玉偉

本文審核：陳新鵬 副主任醫(yī)師

責(zé)任編輯：風(fēng)禾 茜茜

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原標(biāo)題：《“習(xí)慣性流產(chǎn)”，一定要查查這個(gè)指標(biāo)！》

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