原創(chuàng) AS 科學(xué)藝術(shù)研究中心

文：Deni Ellis Béchard

譯：as

插圖by Bruno Mallar

永葆青春是人類最古老的追求之一。千百年來(lái)，從不列顛群島到日本，人們一直在尋找長(zhǎng)生不老泉和長(zhǎng)生不老藥。

在古代中國(guó)，有錢人會(huì)服用礦物煉制的仙丹，或喝黃金制成的藥水來(lái)防止“衰變”。而在歐洲，一種最受吹捧的靈丹妙藥是人的血液，在中世紀(jì)和文藝復(fù)興時(shí)期，或更早的時(shí)候，古希臘時(shí)期，人們從處女或角斗士身上采汲鮮血。像往常一樣，希臘人民的確知道了一些什么事情。

2005年，科學(xué)界首次有人發(fā)聲，稱年輕人的血液可能有減緩衰老的影響。斯坦福大學(xué)的一個(gè)研究小組將年長(zhǎng)老鼠和年輕老鼠配對(duì)，連接它們的血液循環(huán)系統(tǒng)，5周內(nèi)，年長(zhǎng)老鼠的肌肉和肝臟組織開(kāi)始與年輕老鼠變得接近。

原先一個(gè)被普遍接受的觀點(diǎn)——認(rèn)為衰老是由簡(jiǎn)單的磨損所造成的——突然變得可疑起來(lái)。相反，身體細(xì)胞似乎接收了來(lái)自年輕血液的再生信號(hào)。

科學(xué)的黃金標(biāo)準(zhǔn)是可重復(fù)，在接下來(lái)15年里，試驗(yàn)反復(fù)表明，注入了年輕血液的年長(zhǎng)老鼠，其健康狀況會(huì)有所改善。很少有科學(xué)家質(zhì)疑它的恢復(fù)作用，但許多人會(huì)問(wèn)它的哪些成分起作用，誰(shuí)會(huì)最先提取出這些成分并將其投放市場(chǎng)。

“就在幾十年前，如果你假設(shè)可以減緩或逆轉(zhuǎn)衰老，那你就真要呆不下去了，”斯坦福大學(xué)神經(jīng)科學(xué)教授Tony Wyss-Coray說(shuō)，“但現(xiàn)在，就在過(guò)去10年里，那么多干預(yù)措施——基因干預(yù)、飲食干預(yù)、環(huán)境干預(yù)——都表明了這一點(diǎn)，你可以延緩衰老甚至逆轉(zhuǎn)衰老，以多種不同工具來(lái)衡量的話?！?/p>

近年來(lái)，延長(zhǎng)生命療法慢慢進(jìn)入主流。不像那些說(shuō)什么生物永生已近在眼前的狂熱鼓吹者，Wyss-Coray以他對(duì)年輕血液如何影響大腦的謹(jǐn)慎研究脫穎而出。雖然成為了《時(shí)代》雜志2018年評(píng)選出50位變革醫(yī)療保健的人士之一，這位55歲的瑞士裔美國(guó)人也對(duì)此持懷疑態(tài)度。

“我不是那些堅(jiān)信自己研究的藥物并且會(huì)吃下去的研究人員之一?！盬yss-Coray指出，一個(gè)接一個(gè)的人類臨床試驗(yàn)都失敗了，其中許多都是基于有希望的老鼠實(shí)驗(yàn)。

然而，通過(guò)他在斯坦福大學(xué)和他共同創(chuàng)立的生物技術(shù)公司Alkahest的工作，他讓我們離了解年輕血液如何使大腦恢復(fù)活力，以及它的哪些成分起作用更近了一步。

“異種共生”是指兩個(gè)生物體共享生理系統(tǒng)的狀態(tài)，就像連體雙胞胎一樣，是法國(guó)動(dòng)物學(xué)家Paul Bert在1864年首次通過(guò)手術(shù)誘導(dǎo)實(shí)現(xiàn)的。他把兩個(gè)老鼠的循環(huán)系統(tǒng)聯(lián)系起來(lái)，以證明這一概念的成立。這項(xiàng)技術(shù)使得他本人備受關(guān)注，但作為一種技術(shù)卻并沒(méi)有得到應(yīng)用。

直到20世紀(jì)50年代，有人用此來(lái)研究當(dāng)另一只老鼠被其他老鼠使用時(shí)，其代謝是否受到了很大的影響。在同一時(shí)期，康奈爾大學(xué)的老年病學(xué)家Clive McCay設(shè)計(jì)出了異時(shí)性異種共生，即老年鼠與幼鼠結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)老年鼠的壽命略有延長(zhǎng)。

又過(guò)了半個(gè)世紀(jì)，這項(xiàng)技術(shù)再次得到復(fù)興，這次是在斯坦福大學(xué)，神經(jīng)學(xué)教授Thomas Rando和發(fā)展生物學(xué)教授Irving Weissman的領(lǐng)導(dǎo)下進(jìn)行的?！拔覀円恢痹谘芯侩S著年齡增長(zhǎng)，組織再生能力的下降，”Rando回憶道，“我們一直在試圖了解衰老動(dòng)物的干細(xì)胞為何不能像年輕動(dòng)物的干細(xì)胞那樣參與組織的修復(fù)?！?/p>

Nik Spencer/Nature; Chart Data: A. Eggel & T. Wyss-Coray Swiss Med. Wkly 144, W13914 （2014）

結(jié)果令人吃驚：老年鼠很快就表現(xiàn)出肌肉和肝組織的顯著增強(qiáng)修復(fù)。年輕血液中的某種物質(zhì)激活了負(fù)責(zé)組織修復(fù)的干細(xì)胞。衰老的細(xì)胞本身開(kāi)始年輕化——Rando謹(jǐn)慎地使用這個(gè)詞，因?yàn)闇y(cè)量細(xì)胞的生物年齡很困難?！暗覀兯坪跽谧龅木褪琴x予舊細(xì)胞年輕的特性?！?/p>

再生似乎涉及表觀遺傳學(xué)。Rando說(shuō)：“使得肝細(xì)胞與皮膚細(xì)胞不同的，不是DNA，而是在DNA相同的情況下表觀基因組以不同的方式讀取DNA。我們有證據(jù)表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，也會(huì)發(fā)生同樣的事情，DNA本質(zhì)上是相同的，但讀取出來(lái)的卻不同，因此可以通過(guò)重新編程，使老細(xì)胞通過(guò)DNA讀取方式的改變而變得更年輕?！?/p>

Tony Wyss-Coray在工作中

Wyss-Coray于2002年加入斯坦福擔(dān)任教職，正是Rando招募的，后者是老齡化和與年齡相關(guān)疾病研究項(xiàng)目的帶頭人。

Wyss-Coray在伯爾尼大學(xué)完成了免疫學(xué)博士學(xué)位，并在斯克里普斯研究所和格拉德斯通研究所獲得博士后學(xué)位，他正在研究阿爾茲海默癥的診斷方法，他通過(guò)岳父對(duì)這種疾病有了認(rèn)識(shí)。“我看到了他是如何消失的，最后只剩一枚空殼?！?/p>

Wyss-Coray曾用設(shè)計(jì)成表達(dá)阿爾茨海默癥癥狀的老鼠進(jìn)行研究，但在人類身上診斷和治療這種疾病的缺乏進(jìn)展令他沮喪。在斯坦福大學(xué)，他專注于如何在人身上發(fā)現(xiàn)這種疾病。

“除非一個(gè)人死了，否則你無(wú)法從分子水平研究他的大腦，”他說(shuō)，“但你可以探測(cè)血液。我們的想法是，如果大腦發(fā)生了什么，它會(huì)在血液中留下分子標(biāo)記?！?/p>

當(dāng)他分析人類血液中這種疾病的明確標(biāo)志物時(shí)，他在發(fā)現(xiàn)它們的同時(shí)注意到衰老的生物標(biāo)志物，后者似乎也隨老年癡呆癥的進(jìn)展而增強(qiáng)。

2007年發(fā)表這些結(jié)果后，他發(fā)現(xiàn)自己越來(lái)越多地被邀請(qǐng)參加有關(guān)衰老的會(huì)議，而他以前在這個(gè)領(lǐng)域并無(wú)野心。

Rando和Wyss-Coray隨后開(kāi)始聯(lián)手，來(lái)研究異時(shí)性異種共生對(duì)大腦的影響。在2011年《自然》雜志上發(fā)表的一篇論文中，他們發(fā)現(xiàn)，注入了年長(zhǎng)老鼠血液的幼鼠學(xué)習(xí)記憶能力受損。2014年，在《自然醫(yī)學(xué)》期刊上，Wyss-Coray的實(shí)驗(yàn)室更進(jìn)一步，發(fā)表了一篇論文，指出：“將一只年老的動(dòng)物暴露在年輕的血液中，可以抵消和逆轉(zhuǎn)大腦衰老的原有影響?！?/p>

在這段時(shí)間里，Wyss-Coray證明了，進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)并不需要利用異種共生技術(shù)?？梢院?jiǎn)單地通過(guò)注射血漿進(jìn)行，血漿甚至不必來(lái)自同一個(gè)物種。

他說(shuō)：“如果我們從老年人身上提取血漿，然后放進(jìn)年輕的老鼠體內(nèi)，老鼠的大腦也會(huì)更容易發(fā)炎，并且干細(xì)胞的活動(dòng)受到抑制，認(rèn)知功能也遭到損害。如果我們從年輕人身上提取血漿放在一只年長(zhǎng)老鼠身上，它的干細(xì)胞活性會(huì)變高，炎癥更少，記憶功能也更好?！?/p>

與此同時(shí)，曾是Rando-Weissman研究小組的博士后Amy Wagers，現(xiàn)為哈佛大學(xué)干細(xì)胞和再生生物學(xué)教授，正在進(jìn)行自己的異種共生研究。在2013年和2014年，她的實(shí)驗(yàn)室發(fā)表了一項(xiàng)研究，顯示異種共生能促進(jìn)老年鼠的肌肉再生，并使其肥大和低效的心臟與年輕鼠接近。

談到在老年人中普遍存在的慢性病，Wagers說(shuō)：“一個(gè)假說(shuō)不僅在我的實(shí)驗(yàn)室得到了檢驗(yàn)，而且在世界各地也得到了許多人的檢驗(yàn)，那就是共同點(diǎn)是衰老，即衰老的基本機(jī)制正在孕育這些疾病。通常壽命延長(zhǎng)和改善老年人健康會(huì)被混淆在一起。這兩件事完全有可能是聯(lián)系在一起的，但也有可能不是。你可以在不改變預(yù)期壽命的情況下對(duì)健康產(chǎn)生影響。這是個(gè)猜想，但我覺(jué)得我會(huì)猜對(duì)。”

《硅谷》劇照，Gavin Belson在接受輸血

這個(gè)時(shí)候，年輕血液具有恢復(fù)活力的想法開(kāi)始在硅谷引起興奮，那里的初創(chuàng)公司開(kāi)始提供血漿輸注，收取數(shù)萬(wàn)或數(shù)十萬(wàn)美元的費(fèi)用。HBO的劇集《硅谷》就反映了這一點(diǎn)，在里面，首席創(chuàng)新官兼科技反派Gavin Belson在接受“輸血助理”的血液同時(shí)觀看PPT。就連在帕洛阿托設(shè)有多個(gè)分店的全球連鎖果汁店Joe&the Juice也參與了這場(chǎng)盛宴，菜單上有一款“年輕血液”（里面是芹菜、檸檬和蘋果）。

針對(duì)這些在了解其短期效應(yīng)或整體長(zhǎng)期影響的機(jī)制之前便將年輕血液投放市場(chǎng)的公司，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）于2019年2月發(fā)出警告，聲稱“一些病人正在被一些無(wú)良的演員所欺騙，他們兜售年輕捐獻(xiàn)者提供的血漿治療。這種治療未經(jīng)證明過(guò)存在這些診所宣傳用途的臨床益處，且有潛在的危害。”

Wyss-Coray認(rèn)為，年輕血液的過(guò)早商業(yè)化掩蓋了Alkahest的研究目標(biāo)，“我們通過(guò)臨床試驗(yàn)來(lái)證明這是否真的有效。在臨床試驗(yàn)中，你不能向受試者收費(fèi)?！?/p>

現(xiàn)在的挑戰(zhàn)是使以前看起來(lái)是老齡化領(lǐng)域最有希望的突破之一合法化。

Alkahest的故事開(kāi)始于香港慈善家陳廷驊，他擁有南豐集團(tuán)，是該市最大的私人地產(chǎn)開(kāi)發(fā)商之一。2009年，86歲的廷驊得知自己患有老年癡呆癥，也開(kāi)始接受癌癥輸血治療。他的外孫張世成，擁有加州大學(xué)伯克利分校的分子和細(xì)胞生物學(xué)學(xué)士學(xué)位，他注意到每次輸血后，外祖父的清醒度會(huì)暫時(shí)提高。

當(dāng)他把這一觀察結(jié)果告訴了他的家庭朋友Karoly Nikolich，他是斯坦福大學(xué)精神病學(xué)和行為科學(xué)的副教授，并且長(zhǎng)期從事生物技術(shù)研究，Nikolich向張講述了Wyss-Coray的工作。不久之后，南豐集團(tuán)表示有意創(chuàng)辦一家公司。

帕拉塞爾蘇斯宣稱自己發(fā)明了一種通用溶劑alkahest

陳廷驊于2012年去世，但兩年后，Alkahest成立，Nikolich擔(dān)任首席執(zhí)行官，Wyss Coray擔(dān)任科學(xué)咨詢委員會(huì)主席。這家公司的名字來(lái)自Wyss-Coray對(duì)帕拉塞爾蘇斯的解讀，這位16世紀(jì)的瑞士煉金術(shù)士聲稱發(fā)明了alkahest——一種通用溶劑，可以將任何物質(zhì)溶解到其基本組成。它被認(rèn)為是哲學(xué)家的石頭——一種有著幾百年歷史的材料概念，可以將賤金屬轉(zhuǎn)化為黃金，使青春重現(xiàn)。

“這里，我們有血漿，”Wyss-Coray說(shuō)道，“它是一個(gè)復(fù)雜的湯，如果我們能弄清楚規(guī)則和各個(gè)組成部分，我們就能理解生命，如果你愿意的話。

”但援引帕拉塞爾蘇斯傳達(dá)了一個(gè)更微妙的信息，“此人被認(rèn)為是藥理學(xué)的奠基人，因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)或聲稱發(fā)現(xiàn)，劑量制造毒素。所以，你對(duì)任何東西的攝取量決定了它會(huì)殺死你還是對(duì)你有益?！?/p>

為了避免不正確的劑量，Alkahest使用了富含白蛋白的血漿部分，其中含有許多在年輕血液中常見(jiàn)的蛋白質(zhì)，并且已經(jīng)獲得FDA的輸血批準(zhǔn)，這有助于臨床試驗(yàn)的快速啟動(dòng)。（現(xiàn)在捐獻(xiàn)的血液都被分成了紅細(xì)胞、白細(xì)胞、血漿或特定血漿蛋白各部分。）

捐獻(xiàn)的血液都被分成了血漿和其他各個(gè)部分。from tmc.edu

雖然Alkahest沒(méi)有透露其選擇用于治療的蛋白質(zhì)背后的原因，但白蛋白由于其能夠穩(wěn)定其他因素，防止它們降解而受到特別關(guān)注。

“白蛋白是一種海綿蛋白，是血液中最豐富的蛋白質(zhì)，”Wyss-Coray解釋說(shuō)?！八芙Y(jié)合很多不同的因子，在一定程度上起到抗氧化的作用，隨著年齡增長(zhǎng)，它的功能會(huì)發(fā)生變化，效果也不如以前?！?/p>

2019年8月，Alkahest完成了為期6個(gè)月的二期試驗(yàn)。40名輕中度阿爾茨海默氏癥患者接受血漿部分治療6個(gè)月后，認(rèn)知功能沒(méi)有明顯下降。從歷史對(duì)照來(lái)看，這是一個(gè)正向結(jié)果。

Wyss-Coray還著手進(jìn)行另一項(xiàng)研究，這項(xiàng)研究將有助于將血漿用于治療認(rèn)知功能衰退合法化。與其他部位相比，滋養(yǎng)我們灰質(zhì)的血管是高度不可滲透的，這種血腦屏障歷史上一度被認(rèn)為能阻擋血液中的許多元素，只允許水和基本營(yíng)養(yǎng)素通過(guò)，其中不含可能導(dǎo)致再生的血液因子類型。

Wyss Coray說(shuō)：“血腦屏障是什么仍然是個(gè)謎。我們假設(shè)，要使大腦功能更好，炎癥減少，干細(xì)胞活性增強(qiáng)，你需要做的就是改變血液成分。神經(jīng)科學(xué)家的第一反應(yīng)是，你瘋了嗎？這些因子不能進(jìn)入大腦?！?/p>

利用分子標(biāo)記技術(shù)，Wyss-Coray的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)記了血漿中數(shù)千種蛋白質(zhì)，然后將其注射到小鼠體內(nèi)。當(dāng)研究人員在顯微鏡下觀察老鼠的腦組織時(shí)，他們?cè)谘X屏障和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)了標(biāo)記蛋白質(zhì)。血液向大腦發(fā)送分子信號(hào)已不再是問(wèn)題了。

科學(xué)地認(rèn)識(shí)衰老需要一套生物測(cè)量系統(tǒng)。年齡是衡量健康狀況的一個(gè)不精確的指標(biāo)?，F(xiàn)在看來(lái)，評(píng)估不同年齡段血漿中的蛋白質(zhì)組成可能為壽命提供一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。

“當(dāng)我15年前開(kāi)始研究時(shí)，能看到血液中大約100種蛋白質(zhì)，現(xiàn)在我可以觀察近3000種不同的蛋白質(zhì)?！盬yss-Coray強(qiáng)調(diào)了技術(shù)進(jìn)步對(duì)他的研究有多大益處。

最近，在一項(xiàng)對(duì)4263名年齡在18歲到95歲之間人士的調(diào)查中，他的團(tuán)隊(duì)測(cè)量了血液中蛋白質(zhì)含量是如何隨年齡變化的，然后建立了一個(gè)衰老時(shí)鐘。研究小組發(fā)現(xiàn)，除了那些異常健康或不健康的人，人們的生理年齡一般在他們真實(shí)年齡的3歲以內(nèi)。

血液中蛋白質(zhì)的最大變化發(fā)生在78歲左右，大約有1000種蛋白質(zhì)的濃度發(fā)生了降低或升高。較小的波動(dòng)出現(xiàn)在60到34歲左右?！斑@對(duì)我們來(lái)說(shuō)非常有趣，因?yàn)樗砻魉ダ线^(guò)程是不平衡的，各個(gè)時(shí)間段發(fā)生變化的蛋白質(zhì)并不相同。所以你可以開(kāi)始問(wèn)，在人的早期，發(fā)生改變的生物過(guò)程是什么？它們?nèi)绾斡绊?0、30、50歲以后的衰老？如果你想去影響衰老進(jìn)程，真的需要更早干預(yù)嗎？”

在老去的過(guò)程中，血液中哪些蛋白在發(fā)生改變？

Wyss-Coray對(duì)自己這一代人解決衰老問(wèn)題持懷疑態(tài)度?！拔姨F(xiàn)實(shí)了，”他說(shuō)，“我們對(duì)生物學(xué)的總體了解還是有限的。對(duì)于大量這些蛋白質(zhì)，我們知之甚少?！?/p>

通過(guò)繪制與衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)圖譜，他離確定年輕血液中哪些成分具有再生潛力又更近了一步。盡管如此，蛋白質(zhì)在某些年齡段產(chǎn)生的原因以及它們?nèi)绾斡绊懮眢w的其他部分仍然了解得非常少。

他指出，雖然在實(shí)驗(yàn)室里蠕蟲的壽命大大延長(zhǎng)了，但同樣的技術(shù)在人類甚至老鼠身上都不起作用，并且對(duì)老鼠大腦的研究很少能在人類身上產(chǎn)生結(jié)果?！霸S多臨床試驗(yàn)都是從良好、可靠的臨床前數(shù)據(jù)開(kāi)始的，否則，你就不用在三期投入1億美元了?？伤鼈冞€是一個(gè)接一個(gè)地失敗了?！?/p>

除了延長(zhǎng)壽命的可行性，他還權(quán)衡了倫理方面的問(wèn)題?？紤]到全球?qū)ρ獫{的需求以及對(duì)急需的人的供應(yīng)已經(jīng)非常有限，必須求助于制造合成血漿蛋白，而且可能只有富人才能得到。

“而這有著巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響。如果我們突然發(fā)現(xiàn)一種東西能把平均人口的壽命延長(zhǎng)到120歲，我不認(rèn)為我們能對(duì)付這個(gè)情況。沒(méi)有足夠的資源，人口會(huì)迅速增加，除了互相殘殺或發(fā)生大規(guī)模饑荒，可能別無(wú)他法能應(yīng)對(duì)?！?/p>

鑒于這些擔(dān)憂，Wyss-Coray的重點(diǎn)是治療疾病和讓人們擁有健康的生活，他們強(qiáng)調(diào)健康生命，而不是延長(zhǎng)壽命。Alkahest正在為輕度至中度阿爾茲海默癥三期研究籌集資金，此外還在進(jìn)行年輕血漿對(duì)帕金森氏癥、嚴(yán)重阿爾茲海默癥和術(shù)后恢復(fù)的影響。要確切地知道年輕血液是否能治療與年齡相關(guān)的認(rèn)知疾病，還需要很多年的時(shí)間。

原文鏈接：

https://stanfordmag.org/contents/young-blood-and-the-search-for-biological-immortality

（譯文略有刪減）

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原標(biāo)題：《年輕的血液與生物的永生》

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