【編者按】

大至藍(lán)鯨，小至病毒，生物的世界，可謂千差萬(wàn)別。但無(wú)論形態(tài)多么豐富，生命的奧秘卻藏在蛋白質(zhì)之中——它們好比構(gòu)筑生命大廈的磚石，決定著生命可能具有的生物功能。要探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這就進(jìn)入了微觀的世界，是對(duì)納米級(jí)別世界的窺探。1納米相當(dāng)于把一根頭發(fā)絲切成5萬(wàn)份。要看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，必須有“火眼金睛”。

中國(guó)在蛋白質(zhì)領(lǐng)域曾有杰出建樹(shù)。上世紀(jì)70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大學(xué)化學(xué)系、北京大學(xué)生物系共同組成的“北京胰島素結(jié)構(gòu)研究組”測(cè)定了亞洲第一個(gè)蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)——豬胰島素三方二鋅晶體結(jié)構(gòu)，這是中國(guó)結(jié)構(gòu)生物學(xué)歷史發(fā)展的起點(diǎn)。

歷經(jīng)跌宕起伏，50年過(guò)去后，中國(guó)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家再次站上國(guó)際科研隊(duì)伍的前列，試圖在近原子分辨率下探索生命的奧秘。在最近向世界級(jí)高水平之巔發(fā)起的攀登中，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心（下稱“高精尖中心”）無(wú)疑是最耀眼的一支隊(duì)伍。

該中心于2015年在北京市高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心建設(shè)計(jì)劃下應(yīng)運(yùn)而生，但該中心的力量積累則需要再往前推進(jìn)20年?，F(xiàn)年75歲的中國(guó)科學(xué)院院士、中國(guó)冷凍電鏡先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在該中心從事科學(xué)研究，并培育出不少當(dāng)下的中堅(jiān)力量。

近日，澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者來(lái)到清華大學(xué)，專訪了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心執(zhí)行主任王宏偉教授，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心副主任李海濤，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI李雪明，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員張強(qiáng)鋒，去年剛從清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)、新晉“世界最具潛力女科學(xué)家獎(jiǎng)獲得者”白蕊。通過(guò)這五位和高精尖中心深度交集的科學(xué)家向讀者展現(xiàn)出：伴隨著該中心的發(fā)展壯大，近幾年來(lái)中國(guó)結(jié)構(gòu)生物學(xué)如何再次站上世界前列。

多學(xué)科交叉已經(jīng)成為大部分重磅研究的“標(biāo)配”。清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI張強(qiáng)鋒的實(shí)驗(yàn)室，則在單個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)將這種交叉學(xué)科的特色體現(xiàn)得淋漓盡致：集結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因組學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析等多門學(xué)科在內(nèi)。

作為實(shí)驗(yàn)室的領(lǐng)頭人，張強(qiáng)鋒近日在接受澎湃新聞?dòng)浾撸╳ww.xinlihui.cn）采訪時(shí)笑著表示，“可能像我這樣擁有兩個(gè)PHD的人也不多吧?！?/p>

張強(qiáng)鋒有著備受矚目的起點(diǎn)——中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)“少年班”，在這所校園里度過(guò)了整整10年，直到博士畢業(yè)。2006年，獲得中科大計(jì)算機(jī)博士學(xué)位的張強(qiáng)鋒心思卻早已不在“不需要計(jì)算機(jī)的理論計(jì)算機(jī)科學(xué)”上，27歲選擇從零開(kāi)始：遠(yuǎn)赴美國(guó)攻讀哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理系的博士學(xué)位。

“當(dāng)時(shí)對(duì)生命科學(xué)特別感興趣，純粹是為了好玩。但我就想花特別多的時(shí)間真正搞清楚生命科學(xué)到底研究什么，因此我決定再去讀一個(gè)博士?！睆垙?qiáng)鋒再度回憶起來(lái)，一個(gè)沒(méi)有生物學(xué)背景的計(jì)算機(jī)博士的“第二個(gè)博士生涯”的最初選擇就是這么簡(jiǎn)單純粹。

9年時(shí)間，張強(qiáng)鋒輾轉(zhuǎn)紐約和加州，通過(guò)5年時(shí)間獲得了第二個(gè)博士學(xué)位，隨后在哥倫比亞大學(xué)和斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)進(jìn)行了4年的博士后工作。

“一個(gè)好的科學(xué)家，他不應(yīng)被領(lǐng)域所局限，應(yīng)該按照自己的興趣去追問(wèn)科學(xué)問(wèn)題?！睆垙?qiáng)鋒過(guò)去的選擇或者僅僅基于這樣一份簡(jiǎn)單的信念。

中科大到哥大：11年攻讀兩個(gè)博士學(xué)位

張強(qiáng)鋒起步于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)“少年班”，且在中科大一待就是10年。

“在國(guó)內(nèi)一直學(xué)計(jì)算機(jī)，但我學(xué)的是理論計(jì)算機(jī)，也就是不需要計(jì)算機(jī)的計(jì)算機(jī)科學(xué)。基本是數(shù)學(xué)的問(wèn)題，比如說(shuō)證明某一個(gè)問(wèn)題是不是可以計(jì)算，計(jì)算機(jī)模型是否可以去做?！睂?duì)于這段已經(jīng)過(guò)去14年的生涯，張強(qiáng)鋒的總結(jié)略為簡(jiǎn)單。

接下來(lái)的常規(guī)路線是出國(guó)深造，張強(qiáng)鋒沿著這條路線邁了并不常規(guī)的一步。27歲的張強(qiáng)鋒遠(yuǎn)赴美國(guó)紐約曼哈頓，決定進(jìn)入另一個(gè)完全嶄新的領(lǐng)域，去哥倫比亞大學(xué)生物化學(xué)和分子生物物理系攻讀博士學(xué)位。

“我出國(guó)也可以去做博后，但當(dāng)時(shí)對(duì)生命科學(xué)特別感興趣，我就想花特別多的時(shí)間沉淀下來(lái)，再去讀一個(gè)博士，那時(shí)候有興趣也有時(shí)間?！笨鐚W(xué)科在科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)并不罕見(jiàn)，但像張強(qiáng)鋒這樣擁有兩個(gè)學(xué)科背景相差甚遠(yuǎn)的博士學(xué)位的人并不多。

另外，不同的角色自然也承受不同的期望和壓力。“如果你是博士后的話，導(dǎo)師、同事以及周邊的人，對(duì)你的要求就會(huì)期待你盡快地去發(fā)表成果或者建立自己的學(xué)術(shù)影響，但對(duì)于博士，大家可能覺(jué)得他是來(lái)學(xué)習(xí)的，所以我當(dāng)時(shí)選擇這樣一個(gè)角色 。”

2006年到2015年，張強(qiáng)鋒在哥倫比亞大學(xué)度過(guò)了5年博士、1年博士后生涯，隨后又前往斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)3年博士后工作。張強(qiáng)鋒回憶起來(lái)略有感慨，“我其實(shí)花了很多的時(shí)間，在哥大一開(kāi)始非常的辛苦，我是純粹的計(jì)算機(jī)科學(xué)背景，之前完全沒(méi)有學(xué)過(guò)生物，然后突然切換到一個(gè)生物領(lǐng)域研究生的角色，其實(shí)完全不懂。別人五分鐘可以回答的問(wèn)題，我可能要查上三天的資料，從零開(kāi)始學(xué)習(xí)。一到考試季，只能使用達(dá)芬奇睡眠法，常常幾個(gè)星期幾乎不眠不休?！贝送?，和其他出國(guó)留學(xué)生一樣，初來(lái)乍到的張強(qiáng)鋒還要適應(yīng)文化和語(yǔ)言差異。

談及究竟是什么吸引其從熱門的計(jì)算機(jī)領(lǐng)域義無(wú)反顧扎進(jìn)生物堆里，中科大博士時(shí)期的一次研究生夏令營(yíng)原來(lái)早已埋下了火苗。“當(dāng)時(shí)有兩個(gè)不同的課程，一個(gè)是計(jì)算生物學(xué)，一個(gè)是計(jì)算經(jīng)濟(jì)學(xué)，可能覺(jué)得對(duì)生命科學(xué)比較感興趣，然后就去上計(jì)算生物學(xué)的課，就接觸到如何用計(jì)算機(jī)去解決一些生命科學(xué)中的問(wèn)題?！睆垙?qiáng)鋒認(rèn)為他對(duì)生命科學(xué)的興趣可謂“一發(fā)不可收拾”。

將計(jì)算和生物結(jié)合起來(lái)，這種學(xué)科交叉的研究方法在張強(qiáng)鋒跨領(lǐng)域之前就有學(xué)者在采用，但張強(qiáng)鋒追求一個(gè)更完美的結(jié)合狀態(tài)。“雖然都是交叉學(xué)科，但做什么樣的科研仍取決于你在什么樣的環(huán)境里面。如果你是在計(jì)算機(jī)系做計(jì)算生物學(xué)，那么你可能會(huì)強(qiáng)調(diào)算法、強(qiáng)調(diào)如何是用現(xiàn)有的計(jì)算框架去完成；如果你是在生命科學(xué)系，那么你更強(qiáng)調(diào)的是科學(xué)問(wèn)題?！?/p>

張強(qiáng)鋒推崇的是，“一個(gè)好的科學(xué)家，他不應(yīng)被領(lǐng)域所局限，應(yīng)該按照自己的興趣去追問(wèn)科學(xué)問(wèn)題?！彼J(rèn)為自己跟其他大部分計(jì)算機(jī)科學(xué)家或者生物學(xué)家有著不一樣的地方，“我不會(huì)考慮做計(jì)算更好還是做實(shí)驗(yàn)更好，我不會(huì)有偏好，如何更有效地解決科學(xué)問(wèn)題才是最重要的?！?/p>

2015年，張強(qiáng)鋒回國(guó)任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院助理教授，2018年至今任清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院副教授，同時(shí)也是清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI，曾獲拜耳研究員獎(jiǎng)、楊森研究員獎(jiǎng)。提及回國(guó)原因，“把自己的小追求和國(guó)家的大追求結(jié)合起來(lái)”是其中之一，另一方面則是“國(guó)內(nèi)的機(jī)會(huì)、清華緊張努力的工作氛圍，都比國(guó)外更好?！?/p>

在接受澎湃新聞?dòng)浾卟稍L時(shí)，張強(qiáng)鋒毫不掩飾他的自豪，“我在計(jì)算和生物實(shí)驗(yàn)兩方面都扎根很深，不是淺表的，更不是純計(jì)算和純實(shí)驗(yàn)的，我們課題組一半做實(shí)驗(yàn)一半做計(jì)算，做的生物學(xué)問(wèn)題是前沿的，特有的實(shí)驗(yàn)技術(shù)是世界領(lǐng)先的，這些絲毫不含糊。”

用人工智能的方法取代高性能計(jì)算

張強(qiáng)鋒團(tuán)隊(duì)目前的研究重點(diǎn)之一，是對(duì)蛋白質(zhì)冷凍電鏡的圖像處理和模型搭建。

目前各大采用冷凍電鏡工具研究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室普遍使用單顆粒分析技術(shù)。這一方法需要研究人員獲得成千上萬(wàn)張高質(zhì)量冷凍電鏡照片，隨后進(jìn)行龐大的數(shù)據(jù)計(jì)算處理，僅清華的冷凍電鏡平臺(tái)，每天產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量達(dá)到TB級(jí)（1TB=1024GB，1GB=1024MB）。

整個(gè)流程目前涉及大量的非自動(dòng)化工作。張強(qiáng)鋒介紹，“這里面的付出非常大，比較形象來(lái)理解的話，就是我投入了人力物力50萬(wàn)元獲得樣本、采集數(shù)據(jù)，但是我還要花50萬(wàn)元去進(jìn)行高性能的計(jì)算，拍的照片需要經(jīng)過(guò)非常復(fù)雜的處理才能最后搭建出結(jié)構(gòu)?！蹦壳俺Ｒ?guī)的方法是采用非常復(fù)雜的數(shù)學(xué)計(jì)算，由幾百臺(tái)幾千臺(tái)機(jī)器組成的運(yùn)算中心或者超級(jí)計(jì)算機(jī)去完成。

他的方案是用人工智能的方法去取代高性能計(jì)算?！斑@是我們實(shí)驗(yàn)室的重要研究方向，如果做得好，就會(huì)節(jié)省非常多的超級(jí)計(jì)算的工作，但這個(gè)需要我們對(duì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、計(jì)算機(jī)圖像、人工智能都有很好的理解?！?/p>

張強(qiáng)鋒進(jìn)一步解釋，“我們最終可以把計(jì)算的東西放到一個(gè)非常復(fù)雜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)里，本來(lái)可能要通過(guò)一步一步地算100萬(wàn)次，才能從原始的圖像到三維圖像，但我們可以一步映射過(guò)去，但付出的代價(jià)是要有一個(gè)復(fù)雜的模型，這個(gè)模型里面有百萬(wàn)甚至千萬(wàn)個(gè)參數(shù)?！?/p>

在其看來(lái)，包括結(jié)構(gòu)生物學(xué)在內(nèi)的整個(gè)大生命科學(xué)都呈現(xiàn)出一個(gè)特征，即計(jì)算數(shù)據(jù)量越來(lái)越大，而人工智能這樣的手段越來(lái)越有用。他認(rèn)為，以前在生物學(xué)領(lǐng)域采用的研究模型都相對(duì)簡(jiǎn)單，“但生命系統(tǒng)是一個(gè)非常復(fù)雜的系統(tǒng)，它有非常多的因素，因素之間互相影響，你沒(méi)有辦法把其他因素固定下來(lái)去看其中一個(gè)因素，這就導(dǎo)致不能用簡(jiǎn)單模型來(lái)描述它，而是需要復(fù)雜模型來(lái)解決。”

張強(qiáng)鋒繼續(xù)提到，“但如果人來(lái)設(shè)計(jì)復(fù)雜模型仍有許多局限，深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)則是個(gè)非常好的能夠去刻畫復(fù)雜模型的途徑，再加上測(cè)得的各個(gè)維度的大數(shù)據(jù)，就可以得到一個(gè)相對(duì)能夠刻畫復(fù)雜系統(tǒng)的模型?！?/p>

不過(guò)，一切仍然處于早期研究階段?！半m然大家已經(jīng)有很多成功的例子，類似IBM超級(jí)‘醫(yī)生’沃森，但實(shí)際上還有更多更復(fù)雜的問(wèn)題，等著更復(fù)雜的模型去解決?！?/p>

另外，張強(qiáng)鋒認(rèn)為人工智能也是未來(lái)高通量結(jié)構(gòu)生物學(xué)的一個(gè)核心部分，而高通量的結(jié)構(gòu)生物學(xué)則又可能會(huì)成為藥物開(kāi)發(fā)關(guān)鍵的一部分。目前可見(jiàn)的是，冷凍電鏡已不再只活躍在基礎(chǔ)研究的平臺(tái)，也已經(jīng)成為藥物研發(fā)的一個(gè)重要手段，甚至被認(rèn)為“可能會(huì)改變新藥研發(fā)的模式”。

“全國(guó)現(xiàn)在有幾十臺(tái)冷凍電鏡，未來(lái)可能有幾百幾千臺(tái)，那時(shí)候解析結(jié)構(gòu)可能類似工廠運(yùn)作，和現(xiàn)在完全不一樣。如果我對(duì)一個(gè)藥物可能的靶點(diǎn)蛋白感興趣，我可能很快可以采集好樣品數(shù)據(jù)，按照現(xiàn)在的方式可能需要幾個(gè)星期甚至更長(zhǎng)的時(shí)間才能最終搭建出三維結(jié)構(gòu)，這顯然無(wú)法滿足前端源源不斷的‘生產(chǎn)’。

而一旦團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的軟件可以成功，我就不需要超級(jí)計(jì)算機(jī)、也不需要專家，我全部通過(guò)人工智能完成?！睆垙?qiáng)鋒認(rèn)為，在他多項(xiàng)工作中，這部分研究可能將最快實(shí)現(xiàn)和實(shí)際應(yīng)用的結(jié)合。

“新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)”

張強(qiáng)鋒目前實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)有接近20人，作為一個(gè)結(jié)構(gòu)生物學(xué)、基因組學(xué)、機(jī)器學(xué)習(xí)和大數(shù)據(jù)分析等多學(xué)科交叉的實(shí)驗(yàn)室，團(tuán)隊(duì)成員背景多元，但做上述人工智能方向的只是一小部分。

“實(shí)驗(yàn)室里做RNA結(jié)構(gòu)的人最多，大概有一半左右?！边@部分工作是張強(qiáng)鋒團(tuán)隊(duì)的另外一方面的主要工作，也是延續(xù)其在斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士后期間的工作。

在歷史的很長(zhǎng)一段時(shí)間里，RNA都被認(rèn)為只是在基因與蛋白質(zhì)之間傳遞信息的分子。然而科學(xué)家們猜想，RNA才是生命的起源分子，經(jīng)過(guò)億萬(wàn)年的演化，最終產(chǎn)生了DNA和蛋白分子。除了充當(dāng)?shù)鞍缀铣傻男攀梗╩RNA）外，RNA還具有非常重要的調(diào)控功能。

而RNA結(jié)構(gòu)是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的基礎(chǔ)，對(duì)于RNA的合成（即轉(zhuǎn)錄）、加工（包括剪切、修飾等）、轉(zhuǎn)運(yùn)、翻譯和降解等過(guò)程都起著重要調(diào)控作用?！拔覀儾皇峭ㄟ^(guò)冷凍電鏡，是通過(guò)測(cè)序得到結(jié)構(gòu)信息，然后通過(guò)計(jì)算把它還原出來(lái)。這些基于高通量測(cè)序的技術(shù)，可以在一次實(shí)驗(yàn)中，解析所有RNA，也就是轉(zhuǎn)錄組的結(jié)構(gòu)?！?/p>

相較于傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)生物學(xué)，張強(qiáng)鋒將基因組、轉(zhuǎn)錄組的結(jié)構(gòu)生物學(xué)稱之為“新的結(jié)構(gòu)生物學(xué)”。

就在2019年3月，張強(qiáng)鋒課題組和斯坦福大學(xué)Howard Chang實(shí)驗(yàn)室在《自然-結(jié)構(gòu)和分子生物學(xué)》（Nature Structural & Molecular Biology）雜志上在線發(fā)表了題為《哺乳動(dòng)物不同細(xì)胞組分RNA結(jié)構(gòu)圖譜》（RNA structure maps across mammalian cellular compartments）的研究論文。

這項(xiàng)研究通過(guò)整合亞細(xì)胞分離技術(shù)與高通量RNA探測(cè)技術(shù)icSHAPE，解析了來(lái)自于人類和老鼠的兩個(gè)不同細(xì)胞系染色體上，細(xì)胞核內(nèi)與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)三個(gè)組分的RNA結(jié)構(gòu)。研究比較了不同亞細(xì)胞定位RNA的結(jié)構(gòu)，并建立了RNA結(jié)構(gòu)動(dòng)態(tài)變化的位點(diǎn)圖譜。通過(guò)關(guān)聯(lián)研究，系統(tǒng)性分析了不同類型RNA修飾對(duì)RNA結(jié)構(gòu)的影響，以及RNA結(jié)構(gòu)和不同RNA結(jié)合蛋白（RBP）結(jié)合之間的相互關(guān)系。

在另一項(xiàng)工作中，張強(qiáng)鋒及合作者團(tuán)隊(duì)以一種RNA病毒——寨卡病毒為研究對(duì)象，利用基于高通量測(cè)序的RNA結(jié)構(gòu)新技術(shù)解析了活體病毒的基因組RNA結(jié)構(gòu)，并研究了基因組突變?cè)赗NA水平對(duì)病毒的影響。研究通過(guò)平行解析流行的亞洲株系和非流行的非洲株系的病毒基因組RNA結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)亞洲株系特異的結(jié)構(gòu)。接下來(lái)通過(guò)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了該結(jié)構(gòu)對(duì)寨卡病毒感染和傳播的重要性。

這項(xiàng)研究顯示了RNA病毒機(jī)制上的復(fù)雜性，闡釋了RNA二級(jí)結(jié)構(gòu)的重要作用，為相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。論文最后發(fā)表在《細(xì)胞-宿主和微生物》（Cell Host & Microbe）上。

張強(qiáng)鋒還有更多“興趣點(diǎn)”有待展開(kāi)，mRNA疫苗和靶向RNA藥物都在其中。團(tuán)隊(duì)的RNA結(jié)構(gòu)的技術(shù)，可能大大提高mRNA疫苗的有效性。另外，開(kāi)發(fā)RNA靶向結(jié)構(gòu)的小分子是更前沿的方向。不過(guò)，至今為止，全球范圍內(nèi)的RNA藥物研發(fā)剛剛開(kāi)始，獲批上市的更是屈指可數(shù)。團(tuán)隊(duì)或許可以從結(jié)合RNA結(jié)構(gòu)技術(shù)和人工智能入手。

“臭名昭著的病毒很多都是RNA病毒，從流感到HIV，再到最近流行的新冠，非常容易突變和難以對(duì)付。我們能不能設(shè)計(jì)一些藥物，直接靶向病毒RNA？”

張強(qiáng)鋒認(rèn)為，這都是未來(lái)有無(wú)盡可能的方向。