【編者按】

大至藍(lán)鯨，小至病毒，生物的世界，可謂千差萬別。但無論形態(tài)多么豐富，生命的奧秘卻藏在蛋白質(zhì)之中——它們好比構(gòu)筑生命大廈的磚石，決定著生命可能具有的生物功能。要探究蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，這就進(jìn)入了微觀的世界，是對納米級別世界的窺探。1納米相當(dāng)于把一根頭發(fā)絲切成5萬份。要看清蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，必須有“火眼金睛”。

中國在蛋白質(zhì)領(lǐng)域曾有杰出建樹。上世紀(jì)70年代初期，中科院物理所、中科院生物物理所、上海生化所、北京大學(xué)化學(xué)系、北京大學(xué)生物系共同組成的“北京胰島素結(jié)構(gòu)研究組”測定了亞洲第一個(gè)蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)——豬胰島素三方二鋅晶體結(jié)構(gòu)，這是中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)歷史發(fā)展的起點(diǎn)。

歷經(jīng)跌宕起伏，50年過去后，中國的結(jié)構(gòu)生物學(xué)家再次站上國際科研隊(duì)伍的前列，試圖在近原子分辨率下探索生命的奧秘。在最近向世界級高水平之巔發(fā)起的攀登中，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心（下稱“高精尖中心”）無疑是最耀眼的一支隊(duì)伍。

該中心于2015年在北京市高等學(xué)校高精尖創(chuàng)新中心建設(shè)計(jì)劃下應(yīng)運(yùn)而生，但該中心的力量積累則需要再往前推進(jìn)20年。現(xiàn)年75歲的中國科學(xué)院院士、中國冷凍電鏡先行者隋森芳即是早期最重要的力量之一，至今依然在該中心從事科學(xué)研究，并培育出不少當(dāng)下的中堅(jiān)力量。

近日，澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者來到清華大學(xué)，專訪了清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院院長、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心執(zhí)行主任王宏偉教授，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心副主任李海濤，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員、結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心PI李雪明，清華大學(xué)生命科學(xué)研究員張強(qiáng)鋒，去年剛從清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院博士畢業(yè)、新晉“世界最具潛力女科學(xué)家獎(jiǎng)獲得者”白蕊。通過這五位和高精尖中心深度交集的科學(xué)家向讀者展現(xiàn)出：伴隨著該中心的發(fā)展壯大，近幾年來中國結(jié)構(gòu)生物學(xué)如何再次站上世界前列。

小時(shí)候的“好奇寶寶”，長大后真的會成為“科學(xué)家”嗎？27歲的新晉“世界最具潛力女科學(xué)家”得主白蕊認(rèn)為：如果在追尋夢想的道路上足夠?qū)Ｗ?，那可能就會夢想成真?/p>

2014年，聽了著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家施一公的一場講座，讓彼時(shí)才21歲的白蕊“看到了”真正的科研，決定“非施老師實(shí)驗(yàn)室不進(jìn)”；2015年，在清華大學(xué)暑期夏令營的研究生選拔中“被考官問懵，沒能過”，當(dāng)年9月奮力抓住推免機(jī)會最終如愿；4年博士生涯期間，在頂級學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）、《細(xì)胞》（Cell）共發(fā)表8篇論文，獲得“史上最重要、最振奮人心的剪接體結(jié)構(gòu)之一”……

近日，在接受澎湃新聞?dòng)浾撸╳ww.xinlihui.cn）采訪時(shí)，白蕊談起自己的科研歷程時(shí)已輕松愉快，凝練出的只有兩個(gè)關(guān)鍵詞：“堅(jiān)持”和“不服氣”。

“我覺得機(jī)會還是自己爭取來的，很多想進(jìn)施老師實(shí)驗(yàn)室的人可能會擔(dān)心自己不夠厲害，但我想堅(jiān)持是對的，要敢于邁出步子，中間也沒有放棄。做任何事情都是這樣，哪怕中間有一絲要放棄的想法，就會導(dǎo)致很多事十有八九堅(jiān)持不下來。”

清華大學(xué)畢業(yè)后，白蕊選擇去成立不久的西湖大學(xué)繼續(xù)博士后工作，依然追隨導(dǎo)師施一公。提及國內(nèi)博士生畢業(yè)后的主流之路——出國深造，白蕊表示她“也糾結(jié)過，但這里更適合我現(xiàn)在想做的課題?！?/p>

“花為什么在春天開放，葉子為什么在秋天枯萎”

如何走上科研之路？對大部分人來說，可能是學(xué)習(xí)生涯一步步走下來的選擇，但白蕊很早就瞄準(zhǔn)了方向。

“小時(shí)候我對一些現(xiàn)象很感興趣，就會去問長輩，但他們都沒有辦法回答，然后自己經(jīng)常翻翻科普類的書，學(xué)到一些有趣的知識?！被貞浧鹦r(shí)候讓長輩們不知從何作答的問題，白蕊說，“那些問題看上去挺簡單，但其實(shí)到了大學(xué)才開始用專業(yè)的知識從科學(xué)的角度去解答，比如為什么鳥可以飛我不可以飛？為什么花在春天開放、葉子在秋天枯萎？”

貫穿整個(gè)初中和高中階段，白蕊喜愛生物這門學(xué)科，并且有著優(yōu)越感?！案咧袝r(shí)候是生物課代表，覺得自己生物這門課非常突出，平常也會在課前給其他同學(xué)講題。也有很多同學(xué)來找我問生物方面的問題，給他們講的時(shí)候就感覺自己很擅長這門學(xué)科?！?/p>

但高中時(shí)期的生物老師并不贊成自己的這位得意門生在生物這條路上走得太遠(yuǎn)。高中生物老師給出的理由是大部分人都能理解的：“對將來找一份好工作不利”。

高中生物老師自己就是生物學(xué)碩士，面對熱愛生物的白蕊，她不得不提前透露科研的“真相”：枯燥無聊。

“老師覺得我喜歡生物全憑高中那些有趣的問題，但是真正研究起來有天壤之別。如果我不是真正的喜歡，她覺得我很難堅(jiān)持下來。”

即使在填高考志愿的最后關(guān)頭，老師還在試圖阻止相勸。但白蕊說，“我在高中時(shí)已經(jīng)堅(jiān)定了一定要學(xué)生物?！?/p>

2011年，白蕊進(jìn)入武漢大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院生物學(xué)基地班，在接下來的兩年多時(shí)間里，高中生物老師說過的話開始慢慢被驗(yàn)證?！皠偵媳究频臅r(shí)候有點(diǎn)失望，覺得不像高中那么有趣了，本科才是生物學(xué)入門階段，要學(xué)所有7個(gè)基礎(chǔ)性的大方向，而且很少有計(jì)算的東西，感覺真的成了一個(gè)純文科的東西?！?/p>

大二，白蕊開始進(jìn)入實(shí)驗(yàn)室做分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，“開始學(xué)一些微觀的東西，這個(gè)時(shí)候覺得又是另一片天地，更為深入地理解到底是什么在維持生命?！钡?dāng)時(shí)整天忙于提純蛋白質(zhì)的白蕊開始有了新的困惑，“自己做的事情和解決疾病有什么關(guān)系？”

回憶起那段時(shí)期，白蕊坦言，“好像我和周圍的同學(xué)都挺迷失，感覺自己想做的和目前在做的完全不一樣，有很大的落差，但這可能是入門階段都有的困惑?！?/p>

時(shí)至今日，挑戰(zhàn)過世界級科研難題的白蕊明白，“像我現(xiàn)在做的這個(gè)課題也是一樣，它和很多疾病相關(guān)，但要想找到最終的治療方案，其實(shí)還是很難?！?/p>

“必須去施老師的課題組”

施一公對白蕊的影響，不僅因?yàn)樗前兹锏膶?dǎo)師。

“大三的時(shí)候，施老師在武大做了一場講座，當(dāng)時(shí)就被吸引了，感覺之前從來沒有那樣的格局、眼界，也沒有感受到過科研之美。但是施老師把他對科研的熱愛和理解、他的科學(xué)格局，還有他認(rèn)為的科學(xué)之美，基本上都跟我們講了，當(dāng)時(shí)覺得這可能才是科研的樣子?！弊源?，白蕊心里有了一個(gè)明確的方向——必須要去施一公課題組。

然而，想去施一公實(shí)驗(yàn)室的優(yōu)秀學(xué)生眾多，門檻并不好跨。白蕊回憶說“進(jìn)得挺不順利的?！?/p>

2014年，白蕊參加了多家高校和研究所的暑期夏令營面試，清華大學(xué)是其中之一。“清華是最晚面試的，我前面報(bào)的都已經(jīng)面試完并拿到了錄取通知，所以就覺得清華的面試應(yīng)該也沒有問題。”本科專業(yè)排名第一的白蕊對進(jìn)入清華志在必得。

“我把所有其他的錄取名額都退回去了，清華面試之前其實(shí)我手里什么都沒有了，抱著一定要通過的心態(tài)去面試的?！比欢嬖嚨牡谝坏李}就把她“問懵”，導(dǎo)致整場表現(xiàn)不佳。

但得知沒有通過，白蕊并不服氣，“我覺得那場面試并不能代表我真正的實(shí)力，我還繼續(xù)找施老師希望暑假能在他實(shí)驗(yàn)室做畢業(yè)設(shè)計(jì)?！卑兹镌诋?dāng)年4月就開始郵件聯(lián)系施一公，但施一公并沒有破例，堅(jiān)持“過了面試再說”。2014年的9月，白蕊還有一次機(jī)會——推免面試。

“感覺跟這個(gè)實(shí)驗(yàn)室（編注：施一公的實(shí)驗(yàn)室）杠上了，必須得過?！卑兹镌诮酉聛淼氖罴俜祷匚錆h大學(xué)，重新鞏固知識。也正是此前的失利讓她意識到，“學(xué)習(xí)的目的不是考試，而是學(xué)以致用?！痹诮酉聛淼耐泼饷嬖囍?，白蕊已下定決定，“如果再不過，考也得考上?！?/p>

帶著前一次的陰影，白蕊參加了清華的推免面試，雖然緊張所幸整個(gè)過程非常順利?！暗?dāng)時(shí)有老師突然問我，你成績這么好為什么暑假沒來面試，我當(dāng)時(shí)想我該不該說，然后就說了我當(dāng)時(shí)沒過，當(dāng)時(shí)五位老師都笑了?！?/p>

那年的“十一”假期，白蕊在忐忑不安的等待中度過?！昂髞斫K于知道自己成績還挺高的，這才放下心來。”通過后的白蕊充滿期待地繼續(xù)郵件聯(lián)系施一公，“想去那里做畢業(yè)設(shè)計(jì)，我每周發(fā)一封郵件，連發(fā)了三封。我們老師都來建議我要不要換個(gè)實(shí)驗(yàn)室，不回郵件可能就是代表不收了?！?/p>

就在第三封郵件發(fā)出去兩天之后，施一公的回信最終讓白蕊“前途明朗”，“那時(shí)候還挺得意的，周圍的同學(xué)也都很羨慕這個(gè)機(jī)會。”

“要做世界級的難題”

2015年秋季，白蕊開啟清華直博生涯。半年不到的時(shí)間，白蕊適應(yīng)了實(shí)驗(yàn)室的節(jié)奏，成為課題組的骨干成員，承擔(dān)“難啃”的課題。彼時(shí)，施一公課題組正在研究世界級的難題——RNA剪接體（spliceosome）。

1977年，科學(xué)家們首次發(fā)現(xiàn)來自于腺病毒的mRNA與其對應(yīng)的DNA轉(zhuǎn)錄模板并不能形成連續(xù)的雜交雙鏈，而是在雜交雙鏈的不同位置伸出了環(huán)狀的DNA單鏈。這個(gè)重大發(fā)現(xiàn)表明：遺傳信息從DNA傳遞到mRNA上并不只是通過轉(zhuǎn)錄，還需要pre-mRNA剪接來進(jìn)一步完成“無效”遺傳信息的去除與有效遺傳信息的拼接。

“無效”的遺傳信息不具有翻譯功能，被稱為內(nèi)含子，而可以被核糖體翻譯的有效遺傳信息叫做外顯子。內(nèi)含子被去除、外顯子被連接這一過程即為RNA剪接。白蕊將RNA剪接比作“拍電影”，“電影取素材并不是一個(gè)連續(xù)的過程，基因組也是不連續(xù)的，它的有效基因組被隔開。而不同剪輯會帶來不同的電影結(jié)局，RNA剪接也是完成了這樣的‘剪輯過程’，不同的剪接會導(dǎo)致不一樣的蛋白表達(dá)，執(zhí)行著可能完全不同的生命活動(dòng)。”

“RNA剪接極大程度地豐富了人類蛋白質(zhì)組的多樣性?！盧NA剪接普遍存在于真核生物中，隨著物種的進(jìn)化，含有內(nèi)含子的基因數(shù)量增加，發(fā)生RNA剪接的頻率也相應(yīng)增高，使得一個(gè)基因編碼多個(gè)蛋白質(zhì)成為可能。

以往的研究表明，30%的人類遺傳紊亂以及多種癌癥均與某些基因的錯(cuò)誤剪接、剪接體蛋白組分的突變以及剪接體的錯(cuò)誤調(diào)控有關(guān)。對于剪接體以及RNA剪接通路上各復(fù)合物結(jié)構(gòu)的研究，是真核生物生命活動(dòng)最基礎(chǔ)的研究工作之一，也是當(dāng)今世界最富有挑戰(zhàn)性、最亟待解決的課題之一。

RNA剪接的化學(xué)本質(zhì)是兩步轉(zhuǎn)酯反應(yīng)，而負(fù)責(zé)執(zhí)行RNA剪接這一化學(xué)反應(yīng)的是細(xì)胞核內(nèi)一個(gè)巨大且高度動(dòng)態(tài)變化的分子機(jī)器——剪接體?！拔覀兪紫认敫闱宄@個(gè)RNA剪接到底是怎么發(fā)生的？因?yàn)檠芯空J(rèn)為是有一個(gè)大分子機(jī)器來執(zhí)行這個(gè)過程，叫剪接體，但剪接體到底如何完成剪和拼的過程？我們一直努力去捕獲不同狀態(tài)的剪接體，它完成這個(gè)過程至少有10個(gè)不同的基本狀態(tài)?！?/p>

這是一個(gè)復(fù)雜的課題。“參與RNA剪接的蛋白可能有上百個(gè)，這是一個(gè)非常龐大的分子機(jī)器，如果能把它從體內(nèi)給純化出來，然后還保持它良好的性質(zhì)，還要處于不同的狀態(tài)，其實(shí)難度是非常大的。”白蕊表示，“當(dāng)時(shí)這樣的課題我根本不敢想，知道自己可能要參與這個(gè)課題時(shí)還是挺緊張的，覺得自己可能不夠格?！?/p>

但施一公激勵(lì)課題組成員：要做就做世界難題?！笆├蠋煾嬖V我們，作為清華人，要敢想、更敢做這種世界級難題，如果連這勇氣都沒有，那為什么要來清華？”

回首四年博士生涯，白蕊感悟“人的因素占主導(dǎo)。”

白蕊首先提及個(gè)人基礎(chǔ)知識的儲備?！斑@很重要，因?yàn)槟阌羞@些知識儲備，做課題的時(shí)候遇到問題會迅速聯(lián)想到可能是某個(gè)原因，可能需要那樣改，但如果你沒有這部分知識，你遇到一個(gè)問題可能就很難想到解決方法，甚至根本不知道錯(cuò)在哪里?！?/p>

其次，白蕊提到對實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)的把握?！笆├蠋熅徒?jīng)常強(qiáng)調(diào)細(xì)節(jié)決定成敗，做生物學(xué)試驗(yàn)確實(shí)這樣，一個(gè)小細(xì)節(jié)可能會導(dǎo)致兩種結(jié)果，這種細(xì)節(jié)保證實(shí)驗(yàn)的可重復(fù)性，人的不經(jīng)意間的操作失誤會導(dǎo)致結(jié)果出很大問題，這時(shí)候你再回去找原因，很難而且極其浪費(fèi)時(shí)間，課題被搶發(fā)的概率就更大了?！?/p>

最后，她談到個(gè)人對課題的理解?！坝龅嚼щy之后如何往下做？需要你用自己的邏輯思維去探究問題、解決問題。這也是施老師經(jīng)常訓(xùn)練我們的一方面，他覺得博士應(yīng)該具備解決課題中各種突發(fā)問題的能力，這是一個(gè)科研工作者必備的能力，也是一個(gè)博士生應(yīng)有的水平?！?/p>

成就感和自信正是在這樣的磨煉中產(chǎn)生，“只有你的方案才能解決問題的時(shí)候，你就會覺得自己怎么這么厲害?！碑?dāng)然，白蕊認(rèn)為，最重要的科研品質(zhì)依然是“堅(jiān)持”。

2019年7月，白蕊用四年時(shí)間完成博士學(xué)業(yè)，提前畢業(yè)，獲得清華大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)論文、清華大學(xué)優(yōu)秀畢業(yè)生和北京市優(yōu)秀畢業(yè)生等榮譽(yù)。而通過三年多的工作，白蕊發(fā)表了8篇高水平科研論文，其中5篇發(fā)表于《科學(xué)》、3篇發(fā)表于《細(xì)胞》，被引用600余次。她還是2018年清華大學(xué)研究生特等獎(jiǎng)學(xué)金獲得者，入選由中國科協(xié)評選的2018年度“未來女科學(xué)家計(jì)劃”全國5人名單，并獲得國家獎(jiǎng)學(xué)金兩次、“未來學(xué)者”獎(jiǎng)學(xué)金等殊榮。

而在博士畢業(yè)之前的2019年3月，白蕊在在清華期間的最后一項(xiàng)成果發(fā)表于《細(xì)胞》，其和師姐萬蕊雪為共同第一作者，揭示了剪接體第一步剪接反應(yīng)前的瞬變狀態(tài)——催化激活剪接體（catalytically activated spliceosome）4個(gè)不同構(gòu)象的高分辨率三維結(jié)構(gòu)，這是RNA剪接循環(huán)中最后一個(gè)未被解析的基本狀態(tài)。

至此，施一公團(tuán)隊(duì)成為世界上首個(gè)、也是唯一一個(gè)成功捕獲并解析了RNA剪接過程中所有完全組裝剪接體高分辨率三維結(jié)構(gòu)系列成果的團(tuán)隊(duì)。該研究團(tuán)隊(duì)在酵母中一共解析了10個(gè)不同狀態(tài)的剪接體高分辨的三維結(jié)構(gòu)，成果全部發(fā)表于國際頂級期刊《科學(xué)》和《細(xì)胞》。

“這種非?；A(chǔ)的研究對于科學(xué)界來說是非常重要的， RNA剪接是最基本的生命活動(dòng)之一，對RNA剪接的研究，能夠讓我們更加深入理解基因與生命活動(dòng)的關(guān)系?！?/p>

白蕊認(rèn)為，“我們現(xiàn)在已經(jīng)可以把RNA剪接從頭到尾串在一起，從分子層面去解釋它的工作機(jī)理，但是怎么用來制藥還有一段路要走。但我們的近原子分辨率結(jié)構(gòu)為藥物設(shè)計(jì)提供了非常好的模型，可能會為相關(guān)疾病的治療提供一個(gè)方案?！?/p>

“糾結(jié)過要不要出國深造，但這里更適合我的課題”

從清華博士畢業(yè)后，白蕊選擇赴備受矚目的西湖大學(xué)做博士后。這里有她的老搭檔——師姐萬蕊雪，也有熟悉的導(dǎo)師施一公。

提及博士畢業(yè)后的選擇，白蕊提到，無論身在國內(nèi)還是國外，她的師兄師姐們大部分都還在繼續(xù)做科研，“基本上都很熱衷科研，可能跟施老師平時(shí)的鼓勵(lì)很有關(guān)系，他們也都還在做比較難的課題?！?/p>

而對于選擇西湖大學(xué)，白蕊的思考顯然非常清晰，“一方面西湖大學(xué)的平臺是非常先進(jìn)的，非常利于我們的研究。另外RNA剪接這個(gè)課題，雖然我解析了大部分的疑問，但是產(chǎn)生了新的疑問，感覺越做越感興趣，問題也會越多，所以決定還是在施老師組里再做下去，施老師在剪接體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究來說是國際領(lǐng)先的，這里更適合我去探究這方面的問題?！?/p>

當(dāng)然，白蕊對是否赴國外深造并非沒有過糾結(jié)。“其實(shí)我跟施老師和很多其他老師都探討過要不要出國的問題，我每次出去開會的時(shí)候就覺得自己應(yīng)該出國，想去體驗(yàn)一下國外的科研氛圍?！?/p>

最終，父母對其遠(yuǎn)行的擔(dān)憂和中國目前在結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的優(yōu)勢讓她留下，“如果想做結(jié)構(gòu)生物學(xué)，可能沒太必要去國外，國內(nèi)已經(jīng)很先進(jìn)，所以我覺得不一定要出國，要找到一個(gè)適合自己展開課題工作的平臺?！?/p>

今年年初，作為西湖大學(xué)博士后，白蕊獲得了第22屆“世界最具潛力女科學(xué)家獎(jiǎng)”。該獎(jiǎng)項(xiàng)由歐萊雅-聯(lián)合國教科文組織于2015年設(shè)立，白蕊是第3位獲得“世界最具潛力女科學(xué)家獎(jiǎng)”的中國女科學(xué)家。“聽到消息之后還挺開心的，至少感覺自己做的這些研究工作以及自己對這個(gè)工作的付出獲得了認(rèn)可?！?/p>

盡管27歲時(shí)在頂級學(xué)術(shù)期刊論文和學(xué)術(shù)榮譽(yù)上已收獲頗豐，白蕊談起她心目中的榜樣時(shí)仍像早年一般：“當(dāng)然是施老師，達(dá)到他那樣的高度太難了，但我會努力按他的要求去做難的世界級課題?！?/p>