原創(chuàng) 喜歡故事的海豚博士 逆瘤而上

00

發(fā)刊詞

2020年5月，艾米莉（Emily Whitehead）發(fā)布了最新照片——8年沒有癌癥了。

回想8年前（2012年5月），艾米莉在生命垂危之際，成為第一位接受CAR-T細(xì)胞免疫療法的兒童患者。

免疫療法，真的這么神奇嗎？

就在艾米莉治愈了癌癥后2年（2014年4月），魏則西患了滑膜肉瘤。病急之下，他在網(wǎng)上搜索治療方法。經(jīng)百度推薦，他前往武警北京市總隊(duì)第二醫(yī)院就醫(yī)。

魏則西接受的是DC-CIK細(xì)胞免疫療法。4次治療，二十多萬的巨額花費(fèi)，掏空了魏則西的家底。

遺憾的是，這種效果未經(jīng)確認(rèn)的療法耽誤了病情，魏則西不治去世。去世之前，他在知乎上回答了一個問題：你認(rèn)為人性最大的惡是什么？

魏則西分享了自己的故事，引發(fā)了很深遠(yuǎn)的影響。一些真正給人希望的免疫療法也因此背鍋。時至如今，仍有不少朋友問我：

免疫療法是騙人錢財(cái)?shù)膯幔坑锌孔V的免疫療法嗎？

如今，市場上仍然有許多未經(jīng)確認(rèn)的免疫療法。在腫瘤社群中，有朋友時不時給我發(fā)信息，問我靠譜嗎？

海豚博士從事免疫療法研究，真的不希望朋友們把珍貴的生命、時間和金錢白白浪費(fèi)。

為回答朋友疑惑，我決定把專業(yè)知識轉(zhuǎn)化為大家能讀得懂的專題：《免疫療法藥物集萃》。

魏則西的父母

為什么選擇獲批藥物？因?yàn)楂@批藥物至少滿足三大成藥條件：

安全、有效、質(zhì)量可控。

每年有超過八百萬人死于癌癥。從手術(shù)到放療和化療，人們在和癌癥死磕的路上從未停歇。

免疫療法的出現(xiàn)，從根本上改變我們對癌癥治療方式的認(rèn)知。

免疫療法代表一種新的治療模式，不像傳統(tǒng)方法（手術(shù)、放化療和靶向療法）那樣直接針對癌細(xì)胞，而是釋放免疫系統(tǒng)來對抗癌癥。

2013年，免疫療法被評為年度最重要的科學(xué)突破。2018年，免疫療法獲得諾貝爾獎。

免疫療法的序幕才剛剛開始，越來越多癌癥患者受益。由于免疫療法可以為患者提供長期生存，很多嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)家也開始使用一個鼓舞人心的詞兒：治愈。

遺憾的是，身邊很多人人依然認(rèn)為，癌癥等于絕癥。為了減少恐慌，我們有必要知道靠譜的免疫療法有哪些。癌癥雖然是眾病之王，但是希望之光已經(jīng)出現(xiàn)。

癌癥是真實(shí)世界的大難題，有好奇心的你也不容錯過這個專題。下面，海豚博士和你一起探索靠譜的免疫療法。

01

CAR-T細(xì)胞藥物—Kymriah

第一個隆重登場的是治愈艾米莉的CAR-T藥物——Kymariah。

制造商：諾華

美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)：2017年8月，批準(zhǔn)Kymriah上市。

歐洲藥品管理局（EMA）：2018年8月，批準(zhǔn)Kymriah上市。

中國藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）：2019年10月，批準(zhǔn)Kymriah在中國開展臨床試驗(yàn)。

很快，在中國，患者也會享受科學(xué)帶來的奇跡。

02

該藥物治療哪些癌癥？

A. 晚期B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）

2017年8月30日，獲批的適應(yīng)癥是：25歲以下的兒童和年輕成人患者，對既往治療無反應(yīng)（難治性疾?。?，或?qū)煞N或更多種既往治療無反應(yīng)并復(fù)發(fā)（復(fù)發(fā)性疾?。?。

B. 晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

2018年5月1日，獲批的適應(yīng)癥是：復(fù)發(fā)性或難治性的成人彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。

C. 使用限制

年齡：尚未對3歲以下的患者進(jìn)行研究；尚未確定65歲以上患者的安全性和有效性。

排除：不適用于活動性乙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV）或艾滋病毒（HIV）呈陽性的患者。

生育能力/懷孕/母乳喂養(yǎng)：對生育能力的影響尚不清楚；不建議孕婦使用；母乳喂養(yǎng)期間與藥物相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。

03

該藥物如何起作用？

A. 藥物原理

CAR-T（Chimeric Antigen Receptor T-cell ），又名嵌合抗原受體T細(xì)胞，利用患者T細(xì)胞進(jìn)行遺傳修飾，靶向癌細(xì)胞表面上稱為CD19的分子。

CAR-T細(xì)胞識別癌細(xì)胞后，分泌穿孔素和顆粒酶等武器，在癌細(xì)胞上打孔、進(jìn)而撕裂癌細(xì)胞。

B. 藥物制備和使用

1. 分離——從患者體內(nèi)分離T細(xì)胞（一種能識別和消除癌細(xì)胞的免疫細(xì)胞）；

2. 修飾——通過基因修飾技術(shù)，讓T細(xì)胞表達(dá)能識別腫瘤特異性分子的蛋白，這樣T細(xì)胞就像裝上了“雷達(dá)”，識別癌細(xì)胞的武力大增。

3. 擴(kuò)增——體外擴(kuò)增細(xì)胞，把CAR-T細(xì)胞培養(yǎng)成一支軍隊(duì)。

4. 回輸——通過靜脈注射，CAR-T細(xì)胞軍隊(duì)進(jìn)入患者體內(nèi)。

CAR-T藥物從細(xì)胞分離到回輸體內(nèi)，整個過程大約需要3-4周。CAR-T進(jìn)入體內(nèi)，就可以對癌細(xì)胞大開殺戒了。

04

該藥物如何給予患者？

接受CAR-T療法前14天，患者通常會接受短期化療，以減少白細(xì)胞數(shù)量。這為CAR-T細(xì)胞提供了足夠的繁殖空間和資源，以便CAR-T在體內(nèi)進(jìn)一步擴(kuò)增軍隊(duì)，以對抗癌癥。

接受CAR-T藥物之前30至60分鐘，患者一般接受對乙酰氨基酚和抗組胺藥，以減少輸液反應(yīng)。

患者通過靜脈輸注接受CAR-T藥物，輸液時間大約一個小時。

CAR-T軍隊(duì)殺敵過程中有不良反應(yīng)，要密切關(guān)注患者的生命體征。

接受CAR-T藥物后，患者留院觀察至少4周，并按時隨訪。

05

該藥物的臨床結(jié)果如何？

細(xì)胞療法是個體化治療，每個患者的實(shí)際結(jié)果可能有所不同。對于免疫療法，有時很快見效，有時需要幾個月才能看到藥效。

A. 晚期B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）

在Kymriah幾項(xiàng)臨床研究中，約有81-83％的ALL患者，在治療后3個月內(nèi)完全緩解（無癌癥跡象）。治療十二個月后，患者存活率達(dá)到76%。

B. 晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）

在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，注入Kymriah的DLBCL患者中，約40％在14個月內(nèi)完全緩解（無癌癥跡象）；另有12％部分緩解（癌癥縮小但并未完全消失）。治療12個月后，患者存活率達(dá)到49%。

06

該藥物有什么副作用？

大多數(shù)接受該藥物的患者，都會出現(xiàn)比較嚴(yán)重的副作用。例如細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和神經(jīng)毒性，嚴(yán)重時可能危及生命?；颊吆歪t(yī)護(hù)人員會接受仔細(xì)指導(dǎo)，以監(jiān)測與CRS和神經(jīng)毒性有關(guān)的癥狀。

A. 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）

CRS是由細(xì)胞因子的廣泛釋放引起的，過量的細(xì)胞因子引發(fā)炎癥風(fēng)暴，進(jìn)而影響各種器官的功能。細(xì)胞因子可以由CAR-T細(xì)胞或患者體內(nèi)的其他免疫細(xì)胞釋放。

CRS的癥狀包括高燒、發(fā)冷、呼吸困難、嚴(yán)重肌肉或關(guān)節(jié)痛、惡心、嘔吐、腹瀉、低血壓以及頭昏眼花。

CRS通常發(fā)生在CAR-T藥物輸注后1到10天之間，如果出現(xiàn)癥狀，應(yīng)立即通知醫(yī)生。

B. 神經(jīng)毒性

CRS期間釋放的某些細(xì)胞因子可能導(dǎo)致血腦屏障的破壞，從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性。

神經(jīng)毒性的癥狀包括意識混亂、意識改變、癲癇、失去平衡、說話和理解困難。

神經(jīng)毒性通常在CAR-T藥物輸注后約7天后爆發(fā)，但也可能發(fā)生更晚。

C. 其他副作用

Kymriah可能導(dǎo)致其他副作用，有些可能會持續(xù)很長時間。癌細(xì)胞以及健康B細(xì)胞表面都表達(dá)CD19分子，所以CAR-T細(xì)胞能同時殺傷癌細(xì)胞和正常B細(xì)胞。

B細(xì)胞是產(chǎn)生抗體對抗感染的免疫細(xì)胞。B細(xì)胞減少導(dǎo)致抗體水平降低，感染的風(fēng)險(xiǎn)就會增加。

其他可能的副作用，包括血細(xì)胞計(jì)數(shù)低、嚴(yán)重過敏反應(yīng)，以及腫瘤溶解綜合征等。

艾米莉一家和卡六爺

07

該藥物背后的故事

回到開頭的故事，艾米莉在接受第三次CAR-T注射后，出現(xiàn)了高燒、呼吸衰竭和休克等副反應(yīng)，小女孩的生命危在旦夕。

艾米莉的血液樣本被加急檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)一種細(xì)胞因子（白介素6），比正常值高了1000倍。后來，人們稱之為細(xì)胞因子風(fēng)暴，但當(dāng)時醫(yī)生卻不知道這意味著什么。

主治醫(yī)生將這一癥狀，報(bào)告給CAR-T先驅(qū)——卡爾.朱恩（Carl June，江湖人稱卡六爺）。

卡六爺突然想到，自己女兒患類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，正在使用一種靶向白介素6的抗。能不能用它來治療艾米莉的不良反應(yīng)呢？

當(dāng)天晚上，艾米莉緊急接受白介素6的抗體。幾個小時后，不良反應(yīng)迅速降低。

第二天，艾米莉從休克中醒來，而這一天恰巧是她7歲生日。8天后，骨髓活檢結(jié)果顯示，她體內(nèi)已經(jīng)沒有任何白血病細(xì)胞。

如今，艾米莉已8年沒有白血病細(xì)胞了。

CAR-T之所以能夠取得“治愈”白血病的驚人效果，根本原因在于它是一種精準(zhǔn)的“活細(xì)胞藥物”。

傳統(tǒng)藥物進(jìn)入人體后，會被肝臟代謝掉，不會在體內(nèi)長期存在，也不夠精準(zhǔn)。

CAR-T細(xì)胞通過裝載“雷達(dá)”，能夠精準(zhǔn)識別和殺傷癌細(xì)胞。而且，CAR-T能在體內(nèi)長期潛伏，像哨兵一樣密切監(jiān)視癌細(xì)胞，見一個殺一個。

免疫療法很昂貴，風(fēng)險(xiǎn)也很大。目前，市場上有很多未經(jīng)確認(rèn)的療法，也有經(jīng)過臨床驗(yàn)證的藥物。

靠譜的藥物，需要綜合平衡風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

人生亦然，規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，平衡獲益，才能平平安安。

PS，敬畏生命，逆流而上

參考文獻(xiàn)：

1. Tisagenlecleucel in Children and Young Adults with B-Cell Lymphoblastic Leukemia. Maude SL, Laetsch TW, et al. The New England Journal of Medicine (2018)

2. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. Schuster SJ, Bishop MR, et al. The New England Journal of Medicine (2019)

3. https://emilywhiteheadfoundation.org/

4. https://www.us.kymriah.com/

5. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/kymriah

閱讀原文