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作者：Lauren

導(dǎo)言：眾所周知，達(dá)到臨床手術(shù)要求的麻醉藥物濃度將會對腦的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知功能及行為表現(xiàn)能力產(chǎn)生一定的影響，但醫(yī)生和科學(xué)家仍然無法解釋麻醉劑是如何使病人暫時(shí)失去知覺的。5月28日發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》上的一項(xiàng)最新研究表明，美國的科學(xué)家們已經(jīng)查明了麻醉劑是如何影響人的意識的。

如果沒有全身麻醉，手術(shù)是不可想象的，因此，盡管有175年的醫(yī)療史，醫(yī)生和科學(xué)家仍然無法解釋麻醉劑是如何使病人暫時(shí)失去知覺的。

在5月28日晚上，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的一項(xiàng)新研究發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上，解決了這個(gè)長久以來的醫(yī)學(xué)謎團(tuán)。利用現(xiàn)代納米級的顯微技術(shù)，再加上在活細(xì)胞和果蠅身上進(jìn)行的巧妙的實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們展示了細(xì)胞膜中的脂類簇是如何在兩部分機(jī)制中充當(dāng)缺失的中間環(huán)節(jié)的。短暫麻醉可使脂質(zhì)簇從有序狀態(tài)轉(zhuǎn)移到紊亂狀態(tài)，然后來回反復(fù)，導(dǎo)致大量的后續(xù)效應(yīng)，最終導(dǎo)致意識的改變。

美國國家科學(xué)院院士、曾任斯克里普斯研究院院長的化學(xué)家理查德·勒納（Richard Lerner）博士和分子生物學(xué)家斯科特·漢森（Scott Hansen）博士的發(fā)現(xiàn)解決了一個(gè)世紀(jì)以來的科學(xué)爭論，這個(gè)爭論至今仍在醞釀：麻醉劑是直接作用于被稱為離子通道的細(xì)胞膜門上，還是以某種方式作用于細(xì)胞膜上，以一種新的、出乎意料的方式發(fā)出細(xì)胞變化的信號？他們兩人表示，經(jīng)過近五年的實(shí)驗(yàn)、呼吁、辯論和挑戰(zhàn)，終于得出結(jié)論：這是一個(gè)從膜開始的兩步過程。麻醉劑擾亂了被稱為“脂筏”的細(xì)胞膜內(nèi)有序脂簇，從而啟動了信號。

勒納說：“我們認(rèn)為，毫無疑問，這條新的途徑正被用于意識之外的其他大腦功能，使我們現(xiàn)在能夠進(jìn)一步破解大腦的其他奧秘?！薄?/p>

1846年，在波士頓馬薩諸塞州總醫(yī)院的一個(gè)腫瘤病人身上，乙太引起意識喪失的能力第一次被證明，當(dāng)時(shí)在一個(gè)后來被稱為“乙太穹頂”的外科手術(shù)室里，乙太的作用如此明顯，到1899年，德國藥理學(xué)家漢斯·霍斯特·邁耶，以及1901年英國生物學(xué)家查爾斯·歐內(nèi)斯特·奧弗頓（Charles Ernest Overton）明智地得出結(jié)論：脂質(zhì)溶解度決定了這種麻醉劑的效力。

漢森回憶說，他在起草一份撥款申請書以進(jìn)一步調(diào)查這一歷史性問題時(shí)，曾求助于谷歌搜索，認(rèn)為他不可能是唯一一個(gè)確信膜脂筏作用的人。令漢森高興的是，勒納1997年的PNAS論文中就有關(guān)于全麻內(nèi)源性類似物的假設(shè)，麻醉具有如此重要的實(shí)際意義，我不敢相信我們不知道所有這些麻醉劑是如何導(dǎo)致人們失去意識的?！?/p>

漢森說，許多其他科學(xué)家，通過一個(gè)世紀(jì)的實(shí)驗(yàn)，已經(jīng)找到了同樣的答案，但他們?nèi)鄙賻讉€(gè)關(guān)鍵要素：第一，顯微鏡能夠看到比光的衍射極限更小的生物復(fù)合體，第二，最近對細(xì)胞膜性質(zhì)的洞察，以及組成它們的多種脂質(zhì)復(fù)合物的復(fù)雜組織和功能。

漢森說：“他們一直在尋找大量的脂質(zhì)，沒有看到脂質(zhì)的信號，很大程度上是因?yàn)槿狈夹g(shù)?！?。

漢森實(shí)驗(yàn)室的一位博士后研究人員利用諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的顯微鏡技術(shù)，特別是一種叫做dSTORM的顯微鏡，簡稱“直接隨機(jī)光學(xué)重建顯微鏡”，漢森解釋說，將細(xì)胞浸泡在氯仿中，會大大增加細(xì)胞膜脂質(zhì)簇GM1的直徑和面積。

漢森說，他所看到的是GM1集群組織的轉(zhuǎn)變，從擁擠變?yōu)橐黄靵y。當(dāng)它變得紊亂時(shí)，GM1溢出了它的內(nèi)容物，其中包括一種叫做磷脂酶D2（PLD2）的酶。

吸入麻醉藥會破壞GM1域的外觀結(jié)構(gòu)。

用熒光化學(xué)物質(zhì)標(biāo)記PLD2，漢森能夠通過dSTORM顯微鏡觀察PLD2像一個(gè)臺球一樣從GM1的家移到另一個(gè)不太受歡迎的脂質(zhì)簇PIP2。這激活了PIP2團(tuán)簇內(nèi)的關(guān)鍵分子，其中包括TREK1鉀離子通道及其脂質(zhì)激活劑磷脂酸（PA）。漢森說，TREK1的激活基本上凍結(jié)了神經(jīng)元的激活能力，從而導(dǎo)致意識喪失。TREK1鉀離子通道釋放鉀離子，這會使神經(jīng)產(chǎn)生超極化，更難發(fā)射，只能關(guān)閉?！?。

吸入麻醉劑激活TREK-1取決于PLD2。

勒納堅(jiān)持認(rèn)為他們在活體動物模型中驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)。常見的黑腹果蠅提供了這些數(shù)據(jù)。刪除果蠅中PLD的表達(dá)使它們對鎮(zhèn)靜作用產(chǎn)生抵抗。事實(shí)上，它們需要兩倍的麻醉劑量才能顯示出同樣的反應(yīng)。

他們寫道：“所有的蒼蠅最終都會失去意識，這表明PLD有助于設(shè)定一個(gè)閾值，但并不是控制麻醉敏感性的唯一途徑?！?。

勒納表示：“人們將開始研究你所能想象到的一切：睡眠、意識、所有那些相關(guān)的紊亂?！币蕴菐椭覀兝斫庖庾R問題的天賦。它照亮了一條迄今尚未被認(rèn)識的途徑，大腦顯然已經(jīng)進(jìn)化到可以控制更高階的功能。”

參考：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-05-anesthesia-effect-consciousness-century-old-scientific.html

【2】https://www.pnas.org/content/early/2020/05/27/2004259117

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