馮媛、雷云霞 醫(yī)學(xué)界心血管頻道

編者按：為了紀(jì)念30多年前第1位因有毒菜籽油導(dǎo)致的肺動(dòng)脈高壓兒童，2012年在西班牙正式將每年的5月5日是世界肺動(dòng)脈高壓日，這是一種心血管系統(tǒng)的罕見病，在未治療狀態(tài)下，患者的生存時(shí)間只有2.8年。據(jù)統(tǒng)計(jì)，超過95%的人沒有聽說過肺動(dòng)脈高壓（PAH），已確診的患者90%都遭遇過誤診?！搬t(yī)學(xué)界心血管頻道”攜手廣東省人民醫(yī)院肺動(dòng)脈高壓團(tuán)隊(duì)從疾病篩查、診斷及治療多維度、全方面解讀，一起深入了解“藍(lán)嘴唇”……

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）相關(guān)PAH（SLE-PAH）已經(jīng)成為風(fēng)濕科醫(yī)師必須面臨的挑戰(zhàn)，且是繼神經(jīng)精神性狼瘡、狼瘡性腎炎之后，基礎(chǔ)病臟器損傷導(dǎo)致SLE患者死亡的重要原因之一。SLE同時(shí)又是一種異質(zhì)性很強(qiáng)的疾病，甚至相同的并發(fā)癥也會(huì)有不同的表現(xiàn)和預(yù)后，下面的兩個(gè)病例會(huì)帶給我們一些思考和啟示。

病例一：

患者，女，29歲。因“氣促8月，加重伴水腫2月”于2017年3月入住我科。

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2016年7月（孕7月）患者出現(xiàn)乏力、活動(dòng)后氣促，體力逐漸下降，間中有干咳，不能平臥，未經(jīng)特殊處理，約10天后自行緩解；

2016年10月再次出現(xiàn)乏力伴活動(dòng)后氣促，上4層樓梯可出現(xiàn)氣促，但癥狀較輕，未予重視。癥狀逐漸加重，12月活動(dòng)后氣促明顯加重，步行300米或上2層樓后可出現(xiàn)，伴頭暈、腹脹及雙下肢水腫，遂至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查提示多漿膜腔積液，ANA（+）、抗SSA（+）、抗SSB（+）；低補(bǔ)體血癥；血尿及蛋白尿；腎穿刺活檢提示II期膜性腎?。↖gG2+、IgM+、C3++、C1q+），UCG提示中度肺動(dòng)脈高壓（63mmHg），診斷：SLE、LN、PAH。

予足量激素+LEF 10 mg/qd輔以營(yíng)養(yǎng)心肌、利尿消腫等治療，癥狀有所好轉(zhuǎn)出院。但出院后覺頭暈再次加重，為進(jìn)一步診治入我院，病人近來脫發(fā)增多，夜間出汗較多，精神、胃納尚可、大便干、小便量少，可見少量泡沫。體重?zé)o明顯變化。

既往史：2014年夏有發(fā)作雙膝關(guān)節(jié)疼痛，無紅腫，未處理數(shù)月后自行緩解，后未再發(fā)作；2017年2月有產(chǎn)后抑郁癥病史，予“帕羅西汀片”治療后精神癥狀消失。

查體：T：36℃，P：120次/分，R：22次/分，Bp：88/52 mmHg，Wt：43Kg。雙肺呼吸音粗、右下肺呼吸音明顯減弱、左下肺可及少量濕性啰音、未聞及胸膜摩擦音、三尖瓣聽診區(qū)聞及收縮期3/6級(jí)吹風(fēng)樣雜音、P2亢進(jìn)、心率120次/分、律齊、未聞及心包摩擦音。雙手雷諾現(xiàn)象+、雙下肢可見網(wǎng)狀青斑、雙手及雙足可見血管炎樣皮疹。

輔助檢查：

BUA 601 μmol/L；TBIL 34.1 μmol/L，AST 51 U/L；尿蛋白5.0 g/L；RBC 10.10/μL；ERY 4+；ESR 7 mm/h；D-DI 4930 μg/L；

血?dú)夥治觯篜H 7.436、PCO2 22.8mmHg、PO2 91.5 mmHg；SpO2 96.3%；C3 770 mg/L、C4 125 mg/L；IgG 23.70 g/L；ANA+1：3200，顆粒型；抗SSA+、抗SSB+、抗ds-DNA 34.4 IU/mL；24小時(shí)尿蛋白定量1332 mg；NT-ProBNP（E）15697.0 pg/mL；ANCA、ACA陰性。

ECG：竇性心動(dòng)過速、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，疑右心室肥厚。

6MWT：134米，因心悸無法耐受停止；

Borg呼吸困難指數(shù)：7分；WHO心功能分級(jí)：Ⅲ級(jí)；

UCG：三尖瓣返流、彩束面積19.9 cm2、肺動(dòng)脈收縮壓：75 mmHg；肺動(dòng)脈瓣返流、彩束面積4.1 cm2、肺動(dòng)脈平均壓：41 mmHg；右房右室明顯擴(kuò)大、右室壁增厚達(dá)5.1 mm；少量心包積液；

右心導(dǎo)管：右心房壓力（RAP）13 mmHg、肺動(dòng)脈壓力（PAP）收縮壓59mmHg、平均壓41 mmHg、混合靜脈血氧飽和度（SvO2）49、肺動(dòng)脈楔壓（PAWP）7 mmHg、心輸出量（CO）1.64升/分、肺血管阻力（PVR）18 wood。吸入萬他維5分鐘后肺動(dòng)脈收縮壓54 mmHg

病情變化：2017年3月30日開始出現(xiàn)認(rèn)知障礙，不認(rèn)識(shí)自己的母親，焦慮，煩躁，自己拍打臉部，并出現(xiàn)咬人、打人暴力行為，言語含糊，情緒難以自控，并有咬傷自己、聲稱要跳樓等自虐、自殺傾向。

腰穿提示顱內(nèi)壓升高310 mmH2O腦脊液病原學(xué)檢查陰性；腦電圖提示中度異常未見異常癲癇波；頭顱MR+MRA未見異常。

這個(gè)患者的診斷？下一步應(yīng)該怎么做？

SLE診斷明確，并逐漸出現(xiàn)狼瘡性腎炎、狼瘡相關(guān)性的肺動(dòng)脈高壓及神經(jīng)精神性狼瘡，SLEDAI（狼瘡活動(dòng)度）評(píng)分24（精神癥狀8分+血管炎8分+蛋白尿4分+補(bǔ)體下降2分+抗ds-DNA升高2分）。

經(jīng)上述治療后患者免疫指標(biāo)變化：ANA滴度下降、抗ds-DNA逐漸轉(zhuǎn)陰，補(bǔ)體C3、C4逐漸升高至正常、抗U1RNP陰性、IgG及血沉由升高降至正常；NT-proBNP由156971 pg/ml逐漸下降至96.3 pg/ml的正常水平、6MWT由134米逐漸增加至505米、WHO心功能分級(jí)由Ⅲ逐漸恢復(fù)至Ⅱ級(jí)。

UCG的變化：心包積液逐漸消失、右心室/右心房大小由擴(kuò)大逐漸恢復(fù)正常、sPAP由75mmHg逐漸降至正常（75→70→42→32→33）、mPAP由41mmHg降至15mmHg、TAPSE由13增加至20、右室FAC由23%增加至40%。

患者預(yù)后良好：精神癥狀完全消失；維持心功能Ⅱ級(jí)；尿蛋白轉(zhuǎn)陰；血管炎皮疹消失；雷諾現(xiàn)象明顯改善，未見發(fā)作；

病例二：

患者，女，35歲；因“確診SLE 9年，納差、視物模糊、胸悶1月”于2017年8月入住我科。

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9年前患者因“發(fā)熱、胸悶、氣短10天”查ANA+1：10000，均質(zhì)型、抗U1RNP（+）、抗SSA（+）、抗HIS（+），另伴發(fā)面部紅斑，多漿膜腔積液，關(guān)節(jié)痛，脫發(fā)，貧血，診斷SLE；給予足量激素+HCQ+CTX 1.0 g/QM （累積量為22 g）治療，多次自行停藥，2013年7月激素減至Pred 5 mg/qd，之后患者未再返院復(fù)診，自行調(diào)整用藥。

目前治療方案為Pred 10 mg/qd+HCQ 0.2/qd；近半年出現(xiàn)記憶力及計(jì)算力下降；1月前患者出現(xiàn)胃納差、視物模糊、胸悶；患者神志尚清，精神可，有脫發(fā)，面部間斷出現(xiàn)皮疹，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。

查體：T：36.2℃、P：72次/分、R：20次/分、Bp：145/85 mmHg。

神清、反應(yīng)差、對(duì)答不切題、計(jì)算力下降、四肢肌力正常、病理征陰性；慢性病面容、雙眼瞼水腫、淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙肺呼吸音清、未聞及干濕啰音。心率72次/分、心律齊、P2>A2、未聞及雜音。面部可見大小不一紅斑丘疹、雷諾現(xiàn)象+。

輔助檢查：

血象、生化及肝功能正常，BUA 313 μmol/L；尿蛋白-；ESR 31 mm/h；D-DI 980 μg/L；

血?dú)夥治觯篜H 7.464、PCO2 37.0 mmHg、PO2 130 mmHg；SpO2 98.5%；C3 645 mg/L、C4 112 mg/L；IgG 27.60 g/L；CRP 9.30 mg/L；ANA+1:1000，顆粒型；抗SM+，抗U1RNP+、抗HIS+、抗ds-DNA 26.3 IU/mL；NT-ProBNP（E）1729 pg/mL；ANCA，ACA陰性。

腦脊液檢查未見異常，腦壓正常；胸片：心影增大、肺動(dòng)脈膨隆、考慮肺動(dòng)脈高壓；心電圖：不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、ST-T改變、疑右心室肥厚；6MWT：365米；Borg呼吸困難指數(shù)：3分；WHO心功能分級(jí)：Ⅱ級(jí)；

UCG：三尖瓣返流、彩束面積3.1 cm2、肺動(dòng)脈收縮壓：89 mmHg；右房右室稍擴(kuò)大、無心包積液；頭顱MR+MRA示：雙側(cè)額、頂、枕葉、丘腦、小腦半球、腦室旁白質(zhì)區(qū)見多發(fā)彌漫性異常信號(hào)，考慮狼瘡性腦病，頭顱MRA未見異常；頭顱ECT：雙側(cè)大腦皮質(zhì)、雙側(cè)丘腦，左側(cè)紋狀體后部多發(fā)局限性血流灌注減低，結(jié)合CT所示多發(fā)大腦白質(zhì)及雙側(cè)小腦半球低密度、蛛網(wǎng)膜下腔出血，考慮多發(fā)腦損傷改變；眼科檢查提示視野缺損。

這個(gè)患者的診斷？下一步應(yīng)該怎么做？

此患者診斷SLE也是比較明確的，并逐漸出現(xiàn)血液系統(tǒng)損害、相關(guān)性的肺動(dòng)脈高壓及神經(jīng)精神性狼瘡，SLEDAI評(píng)分30分：（器質(zhì)性腦病8分+視覺受損8分+血管炎8分+新出現(xiàn)皮疹2分+補(bǔ)體下降2分+抗ds-DNA升高2分）

經(jīng)治療后患者免疫指標(biāo)變化：ANA滴度無變化抗ds-DNA逐漸轉(zhuǎn)陰補(bǔ)體C3、C4逐漸升高至正常、抗U1RNP+、IgG及血沉由升高降至正常；NT-proBNP由1729 pg/ml逐漸下降至82.2 pg/mL的正常水平，后因經(jīng)濟(jì)原因停用靶向藥物半年后再次升高至638 pg/mL、6MWT由365米逐漸增加至491米、WHO心功能分級(jí)由Ⅲ逐漸恢復(fù)至Ⅱ級(jí)。

UCG的變化：sPAP由89mmHg逐漸降至正常（89→53→33→正常），后再次升高至76mmHg；右心室/右心房大小由擴(kuò)大（57、57）逐漸恢復(fù)正常（45、55），后再次擴(kuò)大（60、65）；TAPSE由17增加至23，后又減至16；右室FAC由13%增加至26%，后又降至22%。

患者預(yù)后：記憶力及計(jì)算力稍有恢復(fù)、仍較前差、無法勝任數(shù)學(xué)老師的工作、調(diào)離崗位；仍有視野缺損、無法恢復(fù)；雷諾現(xiàn)象未見明顯改善；2018年2月停用波生坦，2018年6月底出現(xiàn)乏力、間中心悸發(fā)作、心功能維持Ⅱ級(jí)，但復(fù)查UCG提示PAH復(fù)發(fā)，現(xiàn)再次加用；

兩個(gè)病例給我們的啟示：

相同的疾病為什么會(huì)有不同的結(jié)局？

相同之中又有什么不同？

停靶向藥后為什么有穩(wěn)定和復(fù)發(fā)兩種結(jié)局？

PAH靶向藥物治療的減藥和停藥指征？真的能停藥嗎？

下表的對(duì)比可能會(huì)對(duì)我們有一些啟示：

針對(duì)SLE-PAH，我們提出了兩種模型“血管炎型”和“血管病型” [1] [2]，兩種模型有不同的臨床特性：輕中度PAH、疾病活動(dòng)度高、治療可逆、PAH出現(xiàn)病程短的、抗U1RNP陰性的患者偏向于血管炎機(jī)制，對(duì)激素及免疫抑制劑的治療反應(yīng)更好，甚至可能逆轉(zhuǎn)病程；

而重度PAH、疾病活動(dòng)度不高、治療不可逆、PAH出現(xiàn)病程長(zhǎng)的、抗U1RNP陽性的患者則更偏向于血管病機(jī)制，此類型對(duì)激素及免疫抑制劑效果不明顯或不持久，PAH往往不可逆，所以我們不僅要根據(jù)SLE病情是否活動(dòng)來確定治療方案及減藥停藥，還要評(píng)估PAH的治療是否達(dá)標(biāo)。

如病例一和病例二在SLE的治療上均達(dá)到了緩解，不同之處在于病例一PAH的治療也已達(dá)標(biāo)，所以可以停用靶向治療后沒有復(fù)發(fā)，而病例二SLE雖達(dá)到了緩解，但PAH并未達(dá)標(biāo)，雖然sPAP降至正常，但右房右室的大小仍大，這時(shí)停用靶向治療藥物PAH復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)很大。

所以說SLE緩解而PAH未達(dá)標(biāo)是臨床最為困難的選擇，通常在SLE維持緩解治療的基礎(chǔ)上加強(qiáng)PAH的靶向治療，根據(jù)危險(xiǎn)分層評(píng)估隨訪達(dá)到低危標(biāo)準(zhǔn)即臨床方面沒有右室功能衰竭的表現(xiàn)、無暈厥發(fā)作，功能方面WHO心功能穩(wěn)定在Ⅰ～Ⅱ級(jí)、6MWD>380～440m、CPET測(cè)定的VO2max>15 mL/min/kg，血清學(xué)方面BNP<50 pg/mL或NT-proBNP<300 pg/mL（正?；蚪咏＃?，RHC方面RAP<8 mmHg和CI≥2.5 L/min.m2維持半年左右才考慮減停靶向治療藥物。

參考文獻(xiàn)

[1]Sun F,Lei Y,Wu W,et al. Two distinct clinical phenotypes of pulmonary arterial hypertension secondary to syetemic lupus erythematosus [J]. Ann Rheum Dis, 2019,78(1): 148-150.

[2] Zhang, N., et al. (2019). "Pulmonary arterial hypertension in systemic lupus erythematosus based on a CSTAR-PAH study: Baseline characteristics and risk factors." Int J Rheum Dis 22(5): 921-928.

本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道

本文作者：廣東省人民醫(yī)院風(fēng)濕科 馮媛 、雷云霞

責(zé)任編輯：董小雯

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原標(biāo)題：《同病不同命：兩位患者的不同結(jié)局》

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