原創(chuàng) 科研圈

新冠病毒基因序列公布 8 周后，全球首個新冠疫苗 I 期臨床試驗正式啟動。如果這批疫苗能夠通過重重考驗順利上市，它可能將創(chuàng)造兩個紀(jì)錄：歷史上研發(fā)速度最快的疫苗，以及第一個被用于預(yù)防接種的 mRNA 疫苗。

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撰文 戚譯引

當(dāng)?shù)貢r間 3 月 16 日，全球首個新型冠狀病毒疫苗臨床 I 期試驗在美國西雅圖開始，首批 45 名被試中的 4 名成年受試者接受了第一針試驗性疫苗注射。這是一種 mRNA 疫苗，由美國國立過敏與傳染病研究所（NIAID）和生物制藥公司 Moderna 共同研發(fā)。目前看來，這是本次“研發(fā)競賽”中進度最快的疫苗之一，在病毒基因序列公布后大約 6 周就完成制備（2 月 24 日），不到 10 周就進入 I 期臨床試驗，盡管它仍未完成動物實驗。

如果這些疫苗順利獲批，它還可能創(chuàng)下兩個紀(jì)錄：歷史上研發(fā)速度最快的疫苗，以及第一個被用于預(yù)防接種的 mRNA 疫苗。實際上，mRNA 疫苗技術(shù)早在 90 年代初就通過了概念驗證性研究，近年來也用于研制癌癥治療性疫苗，并在臨床試驗中體現(xiàn)出較好的效果；但是在預(yù)防傳染病方面，此前的多種 mRNA 疫苗都止步于 I 期臨床試驗甚至動物實驗，至今沒有任何一種得到大規(guī)模應(yīng)用。

mRNA 疫苗為什么這么快？它能通過臨床試驗的檢驗，成為終結(jié)疫情的武器嗎？

傳統(tǒng)的疫苗通常含有經(jīng)過處理的病毒或抗原蛋白，讓機體產(chǎn)生免疫記憶。而 mRNA 疫苗相當(dāng)于一份合成抗原的“說明書”，它進入人體后首先要在細胞內(nèi)被翻譯成抗原蛋白，然后才能激發(fā)免疫反應(yīng)。

2018 年 1 月，賓夕法尼亞大學(xué) Drew Weissman 教授團隊在 Nature Reviews Drug Discovery 發(fā)表綜述，對這一領(lǐng)域進行了詳盡介紹。文中總結(jié)，和其他疫苗相比，mRNA 疫苗的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在三個方面：首先是安全性，因為 mRNA 本身不會引發(fā)感染，也不具備自我復(fù)制能力，能夠被普通的細胞反應(yīng)分解；其次是有效性，雖然 mRNA 本身容易被分解，但是近年來的技術(shù)進展已經(jīng)較大改善了它的穩(wěn)定性；最后是生產(chǎn)效率高，容易被大規(guī)模量產(chǎn)，成本也較為低廉。

近年來，mRNA 疫苗在癌癥治療領(lǐng)域取得了令人欣喜的進展。2019 年 10 月，Nature 報道了這種療法在控制黑色素瘤轉(zhuǎn)移方面的臨床試驗結(jié)果。當(dāng)時德國制藥公司 BioNTech 宣布，在 42 名參與早期試驗的患者中，19 人的腫瘤縮小或減少了轉(zhuǎn)移，并且接受治療 41 個月后沒有復(fù)發(fā)。

用 mRNA 進行癌癥治療是一種精準(zhǔn)醫(yī)療手段：醫(yī)生針對患者的腫瘤突變設(shè)計疫苗，然后提取患者的樹突細胞（DC，一類免疫細胞），在體外將 mRNA 注射到這些細胞中，然后將細胞重新輸入患者體內(nèi)。這種治療方案顯然需要耗費大量的人力物力，而用于預(yù)防接種的 mRNA 疫苗通常采用另一種方式：制備適合大眾的 mRNA 疫苗，使用時直接注射到體內(nèi)。

在控制傳染病暴發(fā)方面，業(yè)界對 mRNA 疫苗寄予了很高的期望。首先，這種技術(shù)大大加快了疫苗研發(fā)速度，理論上研發(fā)機構(gòu)得到病毒測序信息后很快就可以據(jù)此設(shè)計出疫苗。1 月 10 日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院張永振教授領(lǐng)導(dǎo)的協(xié)作團隊公開了病毒的序列，隨后Moderna 和美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）在三天內(nèi)設(shè)計了一個候選疫苗的 mRNA 序列。就在 Moderna 宣布制備出試驗性疫苗的第二天（2 月 25 日），國內(nèi)團隊也發(fā)布了一個重要進展。復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院和附屬中山醫(yī)院林金鐘團隊聯(lián)合上海交通大學(xué)徐穎潔團隊和上海藍鵲生物醫(yī)藥公司（藍鵲生物）在 ChinaXiv 發(fā)文，提出了用 mRNA 技術(shù)設(shè)計新冠疫苗的兩種方案。

其次，mRNA 疫苗很容易實現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。生產(chǎn)過程大致分為三個步驟：首先，來自大腸桿菌的質(zhì)粒模板 DNA 被限制性內(nèi)切酶拉直，準(zhǔn)備復(fù)制；接下來，在 RNA 聚合酶作用下，mRNA 合成，隨后 DNA 被脫氧核糖核酸酶降解；最后，使用酶或化學(xué)手段為 mRNA 加上端帽，這是翻譯起始所需的結(jié)構(gòu)，有了它 mRNA 才能被有效翻譯成蛋白。這一系列反應(yīng)產(chǎn)物再經(jīng)過提純和加工，mRNA 疫苗就制成了。

和癌癥治療領(lǐng)域相比，預(yù)防性 mRNA 疫苗的進展要緩慢一些。Nature Reviews Drug Discovery 綜述文章指出，這個領(lǐng)域先前面臨著兩個主要障礙：一是 mRNA 不穩(wěn)定，不僅難以保存，注射之后也容易被細胞分解；二是 mRNA 合成過程中容易產(chǎn)生雙鏈 RNA，這種雜質(zhì)會引發(fā)強烈的免疫反應(yīng)，使疫苗還沒來得及發(fā)揮作用就被細胞清除。

近年來的技術(shù)進展逐漸克服了這兩個障礙，將疫苗推向臨床試驗階段，但是最早的兩個試驗結(jié)果并不理想。2017 年，兩個團隊先后發(fā)表了在健康成年人身上進行的 mRNA 疫苗試驗，分別針對 H10N8 流感和狂犬病。兩個研究都發(fā)現(xiàn)，疫苗在人類身上產(chǎn)生的免疫效果不如動物實驗結(jié)果那么理想，并且都出現(xiàn)了一定的副作用?？紤]到預(yù)防接種針對的是廣大健康人群，這些副作用無疑是個重要的不利因素。

未來的研究也許會為這些問題找到改進的方案，讓安全高效的 mRNA 疫苗成為可能。但是疫苗的命運還跟傳染病的命運息息相關(guān)。此前寨卡病毒暴發(fā)的時候，Moderna 僅用 7 個月就研制出可用于臨床試驗的 mRNA 疫苗，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）也對其進行了快速審批；但是由于寨卡病毒很快不再流行，這些疫苗遲遲無法完成臨床試驗，直到現(xiàn)在還在招募志愿者——疫苗沒有追上病毒的腳步。

這一次，Moderna 加快速度，刷新了自己的記錄。考慮到此前學(xué)界研究較多的 mRNA 疫苗主要針對艾滋?。℉IV-1 病毒）、流感和埃博拉，冠狀病毒不在此列，這個效率可以說非常驚人。目前看來，Moderna 還是接受非營利組織“流行病防范創(chuàng)新聯(lián)盟”（CEPI）資助的團隊中進度最快的一個，超過了使用分子鉗技術(shù)的昆士蘭大學(xué)研究團隊，和使用 DNA 疫苗技術(shù)的生物制藥企業(yè) Inovio。

Moderna 甚至沒有等到動物實驗完成，就開始了人體臨床試驗。Moderna 首席醫(yī)學(xué)官員 Tal Zaks 在接受 STAT 采訪時表示：“我認為在動物模型中（對疫苗）進行驗證并非開展臨床試驗的關(guān)鍵條件?！彼f，NIH 的工作人員正在同步進行一些非臨床研究。

這樣做可能部分是因為缺乏合適的動物模型。目前一些團隊使用猴或基因編輯小鼠進行新冠病毒研究，但是理想的模型目前還未出現(xiàn)。NIAID 的研究者告訴 STAT，他們已經(jīng)開始同步在小鼠身上進行實驗，此前這些小鼠在中東呼吸綜合征（MERS）mRNA 疫苗的實驗中表現(xiàn)出較好的免疫響應(yīng)。但值得注意的是，這些小鼠無法感染新冠病毒。

耶魯大學(xué)的微生物學(xué)家 Akiko Iwasaki 研究針對病毒的免疫響應(yīng)，她評論說：“這十分不同尋常，體現(xiàn)了研發(fā)疫苗對抗 COVID-19 疫情的緊迫性。” 

國際艾滋病疫苗倡議組織（International AIDS Vaccine Initiative）總裁兼首席執(zhí)行官、 默克疫苗（Merck Vaccines）公共衛(wèi)生與科學(xué)首席官員 Mark Feinberg 也表達了相似的觀點，他指出疫苗研發(fā)通常需要 15 到 20 年，這樣漫長的時間是不可接受的?？紤]到目前的局勢，在其他研究完成之前就開始人體安全性測試很合理，他說：“我個人認為這樣做不僅是恰當(dāng)?shù)?，它甚至是我們唯一的選擇?！?/p>

隨著疫情在全世界擴散，越來越多的專家認為我們將面臨一場“持久戰(zhàn)”。如果這種情形發(fā)生，那么疫苗的重要性將大大增加。全球多個團隊也在緊鑼密鼓地推進疫苗研發(fā)工作。中國也已經(jīng)有部分疫苗進入動物試驗階段，預(yù)計最快 4 月下旬進入臨床試驗。I 期臨床試驗主要檢驗疫苗的安全性，在此之后，疫苗還需要經(jīng)過 II 期、III 期臨床試驗，在更大的人群中進行測試，并通過監(jiān)管部門的審批才能上市。CEPI 首席執(zhí)行官 Richard Hatchett 接受《財新周刊》郵件采訪表示，疫苗達到應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)最樂觀估計還需要 12 到 18 個月。

短期而言，勤洗手、戴口罩等常規(guī)防護措施仍然是最為現(xiàn)實的選擇；但是長期而言，無論疫情最終如何發(fā)展，這些研究都將積累寶貴的經(jīng)驗，幫助我們更好地應(yīng)對未來的挑戰(zhàn)。

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我國新冠疫苗開始招募受試者，工程院院士稱“研發(fā)不會慢于國外”

3 月 17 日下午，在國務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機制召開的新聞發(fā)布會上，中國工程院院士王軍志介紹，我國新冠病毒疫苗科研團隊已開始招募受試者：“我國已有（疫苗）研發(fā)進展比較快的單位，向國家藥監(jiān)局滾動遞交臨床試驗申請材料，并且已經(jīng)開展臨床試驗方案論證、招募志愿者等相關(guān)工作。待國家藥監(jiān)局按照有關(guān)法律法規(guī)審批后，開始臨床試驗?！?strong>

“應(yīng)該說，我國新冠疫苗研發(fā)進展目前總體上處于國際先進行列，不會慢于國外?！蓖踯娭菊f。

參考來源：

1. Coronavirus latest: First vaccine clinical trials begin in United States, Nature

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00154-w

2. 美公司生產(chǎn)出首批新冠病毒疫苗用于臨床試驗，新華網(wǎng)

http://www.xinhuanet.com/2020-02/25/c_1125624784.htm

3. Pardi, N., Hogan, M., Porter, F. et al. mRNA vaccines — a new era in vaccinology. Nat Rev Drug Discov 17, 261–279 (2018). https://doi.org/10.1038/nrd.2017.243 

https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243#citeas

4. Dolgin E., Unlocking the potential of vaccines built on messenger RNA, Nature 574, S10-S12 (2019), doi: 10.1038/d41586-019-03072-8

https://www.nature.com/articles/d41586-019-03072-8

5. Researchers rush to test coronavirus vaccine in people without knowing how well it works in animals, STAT

https://www.statnews.com/2020/03/11/researchers-rush-to-start-moderna-coronavirus-vaccine-trial-without-usual-animal-testing/

6. Xia, Jia,Lu, Guoliang,Lu, Jing,Zhang, Jiahui,Feng, Lin,Wang, Bing,Yu, Hang,Xu, Yingjie,Lin, Jinzhong.(2020).Towards an effective mRNA vaccine against 2019-nCoV: demonstration of virus-like particles expressed from a modified mRNA cocktail.[ChinaXiv:202002.00070] 

http://www.chinaxiv.org/abs/202002.00070

7. 曾為SARS研發(fā)的轉(zhuǎn)基因小鼠供不應(yīng)求：實驗室競相開展新冠病毒的動物研究, Nature自然科研

https://mp.weixin.qq.com/s/89OvBa3E-2Fp3En0oA8DXA  

8. 專家稱新冠疫苗上市至少還需一年 呼吁莫蹈SARS覆轍，財新網(wǎng)

http://china.caixin.com/2020-02-28/101521532.html