3月8日是“聯(lián)合國婦女權(quán)益和國際和平日“，這一天是為紀念女性在社會各領(lǐng)域做出的重要貢獻而設(shè)立的節(jié)日，也在這一天，越來越多的人呼吁正視女性在經(jīng)濟、政治和健康等領(lǐng)域中被忽視的權(quán)益。宮頸癌是全球女性中第四大常見癌癥，因為HPV疫苗的研發(fā)，它成為唯一一個可以被疫苗預(yù)防的癌癥。但它在中國的出現(xiàn)，整整晚了十年。

2019年12月31日，首個國產(chǎn)雙價人乳頭瘤病毒疫苗（以下簡稱為HPV疫苗）馨可寧的上市讓HPV疫苗再次成為熱點話題。

自2016年，HPV疫苗通過中國的上市申請后，公眾對于其的關(guān)注從未減少。這與一直以來中國宮頸癌的高發(fā)病率有關(guān)。據(jù)財新新聞的報道，中國每年約有13萬名婦女被診斷患有宮頸癌，占亞洲新發(fā)病例的一半。其中，每年約有2至3萬中國婦女死于該疾病。2018年，發(fā)表在權(quán)威醫(yī)學期刊《柳葉刀》（Lancet）上的論文

“2018年子宮頸癌的發(fā)病率和死亡率估計：全球分析”（

Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis）指出，中國是2018年全球?qū)m頸癌發(fā)病數(shù)最高的國家（106 000）。

但對抗宮頸癌不只是中國的斗爭。

2018年全球?qū)m頸癌發(fā)病率和死亡率

從2018年全球的宮頸癌發(fā)病率和死亡率來看，宮頸癌依舊是全球女性中第四大常見癌癥，僅次于乳腺癌、腸癌和肺癌。宮頸癌也是不發(fā)達地區(qū)女性因癌癥死亡的最主要原因之一，2018年，在非洲南部地區(qū)的部分國家，每十萬女性中就有四十至八十人的宮頸癌新發(fā)病例，而這一數(shù)字在歐洲地區(qū)的一些國家不到六人。

自發(fā)現(xiàn)HPV（即人乳頭狀瘤病毒）是引發(fā)宮頸癌的主要因素以來，宮頸癌成為了唯一一個病因明確的癌癥，這使它可以通過定期篩查得以預(yù)防，也讓科學家離宮頸癌疫苗的研制更近一步。

▍澳大利亞研制，美國上市，HPV疫苗如何全球流動？

2009年1月，根據(jù)美國專利法，昆士蘭大學的兩位研究人員被授予HPV疫苗基礎(chǔ)VLP（VLP是病毒樣顆粒是，即與病毒非常相似的分子，但由于不包含病毒遺傳物質(zhì)，因此不具有傳染性）發(fā)明的優(yōu)先權(quán)，他們分別是伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授和來自中國的周健教授。

1988年，周健受邀在劍橋大學病理學系腫瘤病毒實驗室工作遇到了對HPV研究有共同興趣的教授伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）。在弗雷澤教授的邀請下，周健于1990年開始了在昆士蘭大學的研究，并在同年和弗雷澤教授及同事一起成功地實現(xiàn)了用基因工程技術(shù)構(gòu)建病毒復(fù)制品來生產(chǎn)疫苗的試驗。在這一研究的基礎(chǔ)上，澳大利亞醫(yī)療公司（CSL）和后來成功生產(chǎn)HPV疫苗的美國默克（Merck＆Co）進行了大規(guī)模的動物和人類臨床試驗，最終驗證了人乳頭瘤病毒樣顆粒對預(yù)防宮頸癌的效果。

伊恩·弗雷澤（左）和周?。ㄓ遥?/p>

遺憾的是，1999年，當兩人的研究成果佳達修（Gardasil）疫苗全面開始臨床試驗時，42歲的周健積勞成疾，突發(fā)肝病去世。

2006年，美國食品藥品監(jiān)督局（FDA）批準了默克公司生產(chǎn)的HPV疫苗佳達修上市。這只疫苗的誕生讓宮頸癌，這個殺死數(shù)億女性的癌癥，成為了至今唯一可以被疫苗預(yù)防的癌癥。

2006年7月，加拿大緊隨其后，批準了針對9至26歲女性的HPV疫苗。澳大利亞和歐盟也迅速批準了該疫苗的上市許可。根據(jù)默克公司的報道，在2007年第二季度，HPV疫苗已在80個國家/地區(qū)獲得批準。與此同時，許多其他國家都在接受快速審核或加急審查。

在2009年，已經(jīng)有23個國家將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，這意味著在這23個國家特定年齡的女性可以免費接種HPV疫苗，而它們?nèi)繛橹懈呤杖胨交蚋呤杖胨絿摇?011年，在全球疫苗與免疫聯(lián)盟的幫助下，盧旺達成為了第一個將HPV疫苗引入全國免疫規(guī)劃的低收入水平國家。

在亞洲，韓國于2007年6月批準四價HPV疫苗（Gardasil?–VPH 6/11/16/18）可以用于9至26歲的女性和9至15歲的男性，成為第一個引入HPV疫苗的亞洲國家。香港地區(qū)也在2007年引入了HPV疫苗，日本因需要本土實驗數(shù)據(jù)推遲了兩年的時間，在2009年批準了HPV疫苗的上市。除了日本和韓國之外，泰國和印度也分別在2007年和2008年批準了HPV疫苗的上市，隨后，柬埔寨、越南和菲律賓等國家也相繼批準引進該疫苗。

在中國內(nèi)地，藥審中心在2005年10月承辦了葛蘭素史克制藥公司(GSK）提交的雙價HPV疫苗臨床申請。2016年該公司生產(chǎn)的雙價HPV疫苗希瑞適（CERVARIX）才獲批進入市場，但HPV疫苗并未納入全國的免疫規(guī)劃，僅有深圳市在2018年將其納入了醫(yī)保報銷范圍。

在中高收入水平和高收入國家的隊列中，中日韓三國的宮頸癌發(fā)病率都處于中上游水平。但從數(shù)據(jù)來看，2006年至2015年各地區(qū)的粗發(fā)病率趨勢不盡相同。相比中國和日本，韓國的宮頸癌粗發(fā)病率總體呈現(xiàn)向下的趨勢。中國內(nèi)地在十年中的粗發(fā)病率增速最快，從2006年四個地區(qū)中最低的粗發(fā)病率（10.3）增長為最高的粗發(fā)病率（16.56）。香港地區(qū)的宮頸癌粗發(fā)病率雖為上升趨勢，但增速相比內(nèi)地較緩。

中國內(nèi)地、中國香港、日本、韓國宮頸癌粗發(fā)病率

HPV疫苗并不是影響宮頸癌發(fā)病率的唯一因素，但據(jù)研究顯示，從已報告的10個國家的數(shù)據(jù)顯示，HPV疫苗的接種能有效地預(yù)防宮頸癌——即便只達到40%的較低接種覆蓋率時也預(yù)測能形成群體免疫力。這意味著，當HPV疫苗達到40%的覆蓋率時，未接種該疫苗的人也能得到保護。而在中國內(nèi)地，HPV疫苗遲到了十年，這無疑嚴重影響了疫苗的覆蓋率。

那么在中國HPV疫苗的入市為什么經(jīng)歷了十年之久的等待？遲到的十年又對中國的宮頸癌負擔帶來了怎樣的影響？

▍漫長的審批與遲到的十年

據(jù)相關(guān)報道和研究顯示，本土實驗數(shù)據(jù)的收集是HPV疫苗遲到十年才被批準進入中國市場的關(guān)鍵原因。

根據(jù)《中華人民共和國疫苗管理法》第十九條規(guī)定，在中國境內(nèi)上市的疫苗需要經(jīng)國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門批準，取得藥品注冊證書。而申請疫苗注冊，就需要提供疫苗實驗的臨床數(shù)據(jù)以及資料和樣品。所以盡管雙價HPV疫苗的臨床試驗已在2002年至2005年在其他亞洲國家/地區(qū)進行，但由于WHO最初的全球多中心臨床試驗中不包括中國，這一試驗結(jié)果未被中國接受。在中國進行臨床試驗成為制藥公司在中國尋求藥品許可證的必經(jīng)之路，而疫苗準入中國的時間長就成了普遍情況。

根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，包括HPV疫苗在內(nèi)的所有在中國上市的進口疫苗與該疫苗在國際上首次上市的時間，平均相差約8年。

除了對本土臨床試驗數(shù)據(jù)的堅持外，2016年7月發(fā)表在國際醫(yī)學頂級期刊《柳葉刀》的社論“HPV疫苗的接種：十年之后”（HPV vaccination: a decade on）指出，在中國，藥物批準的滯后與藥物臨床試驗注冊時間長且沒有優(yōu)先級機制有關(guān)。與中國一樣，許多國家規(guī)定在進行本土臨床實驗之前，不能在本國使用該藥物。但HPV疫苗遲到十年的原因除了接受本土臨床實驗數(shù)據(jù)的要求之外，還有不同的審批標準。

HPV疫苗的發(fā)明者之一弗雷澤教授說：“宮頸癌在由感染引起的癌癥中是獨一無二的，因為每一種宮頸癌都與HPV感染有關(guān)?！彼f：“這使之成為開發(fā)疫苗的理想之選，因為如果我們能夠預(yù)防感染，該疾病就應(yīng)該消失。” 依據(jù)多項研究的實驗結(jié)果，世界衛(wèi)生組織也呼吁以“持續(xù)感染”作為HPV疫苗的審批標準。

但是食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）不認可”預(yù)防了HPV感染，就能預(yù)防宮頸癌“這一結(jié)論，堅持臨床試驗數(shù)據(jù)不能只表現(xiàn)出HPV疫苗能“消除HPV的持續(xù)感染”，還必須加上“降低癌癥病變率”，因此，在中國內(nèi)地進行的HPV疫苗臨床試驗必須花上更長的時間，收集到宮頸癌疫苗能夠直接降低宮頸癌發(fā)病率的數(shù)據(jù)。

國內(nèi)將「持續(xù)感染」和「二級以上瘤變」的復(fù)合指標作為終點指標并于2008年開始進行中國實驗。而同樣堅持本土臨床實驗數(shù)據(jù)的日本，選擇接受將「持續(xù)感染」作為終點指標。2009年，日本批準了HPV疫苗的進口許可，比中國早了7年。

2013 年，雙價HPV疫苗在中國為期五年的臨床疫苗項目才結(jié)束，而等待這支疫苗的還有審批流程。

通過對丁香園insight數(shù)據(jù)庫的分析，網(wǎng)易新聞發(fā)現(xiàn)，2014年我國的3.1類新藥（指已在國外上市銷售但未在國內(nèi)銷售的制劑及其原料藥）申報臨床的平均審評時間為27個月，申報生產(chǎn)的平均審評時間為34個月，兩個階段的審評時間就占據(jù)整個新藥研發(fā)時間的64%。而假設(shè)開發(fā)的是同一款新藥，美國FDA進行新藥審評的平均時長為30個月，僅為新藥研發(fā)時間的31%。

▍錯過最佳接種時間的一代人

2013年，39歲的陳女士在單位組織的體檢中查出了宮頸癌癌前病變，讓她驚訝的是，她有五位同事都檢查出了同樣的問題。“我們單位那么小個地方，沒想到會有那么多人都得了這個病，”她說：“當時第一反應(yīng)就是害怕，后來我們五個人都去北京找了最好的婦科醫(yī)院看病。”那時，陳女士還沒有聽說HPV疫苗，但這距離世界上第一支HPV疫苗上市已經(jīng)過去了7年。

默克公司負責開發(fā)并銷售HPV疫苗佳達修的馬克·芬伯格（Mark Feinberg）指出，“從歷史上看，在發(fā)達國家引進新疫苗與在發(fā)展中國家提供新疫苗之間有15年或更長的時間?！?strong>但對于HPV疫苗這樣有最佳接種時間的疫苗來說，遲到的十年會導致一代女性錯過接種的最佳時間，并為中國未來幾十年的宮頸癌患病率帶來負擔。

中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤研究所的兩位研究者在2013年發(fā)表的針對HPV疫苗在中國延期影響的研究論文顯示，如果中國的HPV疫苗更早上市，并將9-15歲的女孩納入免疫計劃的接種范圍，其在06年至12年年間可以預(yù)防197萬例HPV感染，并避免38萬人發(fā)展至宮頸癌，甚至可以在今后幾十年中減少21萬例相關(guān)疾病死亡人數(shù)。(注：計算方式）

這篇論文也在全國子宮頸癌協(xié)作組工作會議暨學術(shù)研討會上被國家衛(wèi)生健康委疾控局副局長雷正龍引用，以倡導HPV疫苗的全民覆蓋。

2016年，雙價HPV疫苗佳達修在中國獲得上市批準。

隔年，陳女士因為宮頸癌前病變始終沒有轉(zhuǎn)陰而接受了手術(shù)治療。“我是手術(shù)之后才知道有這個疫苗的，”陳女士說。盡管當時陳女士還未到達雙價疫苗接種的最高限制年齡，但她說：”因為當時已經(jīng)感染而且接受了手術(shù)，也就覺得沒有再接種的必要了?！?/p>

2018年澳大利亞的研究人員發(fā)表在《柳葉刀》的論文顯示，“如果繼續(xù)維持高覆蓋率的HPV疫苗接種和篩查，澳大利亞將成為全球第一個有效消除子宮頸癌的國家?！?依據(jù)論文中的數(shù)據(jù)計算，在澳大利亞，宮頸癌最早可在2022年被歸類為“罕見疾病”及在每10萬女性中僅有6名以下的發(fā)病率，到2034年，這一癌癥的死亡率預(yù)計將下降至十萬分之一。

如果這一預(yù)測準確，自1991年起開始宮頸癌篩查計劃并在2007年成為最早將HPV疫苗引進國家免疫計劃的澳大利亞也將成為世界上第一個實現(xiàn)消除子宮頸癌的國家。

2018年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗審評審批程序的告示，這一年7個臨床急需的防治高危疾病的境外新藥被加速批準，其中包括預(yù)防宮頸癌的九價HPV疫苗。中國檢疫局有條件地接受了國外針對東亞華裔人種的臨床實驗數(shù)據(jù)，九價HPV疫苗以破紀錄的速度僅8天就得到了上市批準。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的報告，如果要在2030年消除宮頸癌，至少要有70%的35歲至45歲的成人女性進行HPV篩查；HPV疫苗至少要覆蓋90%以上的15歲女孩。中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院流行病學室主任趙方輝表示：“看現(xiàn)在中國的數(shù)據(jù)，我們就會知道這是非常有挑戰(zhàn)和困難的?！?/p>

HPV疫苗上市只是第一步，擴大疫苗的接種率則面臨著新的問題。

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作者：暨南大學新聞與傳播學院 樊晨 陳嘉璐 董紫薇 龔宥心

指導老師：黃雅蘭