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作者：Walter

導讀：新冠肺炎已然強勢侵襲全球，不論是泱泱大國還是彈丸之地均無法全身而退。盡管多數新冠肺炎患者為輕癥，但不容忽視的是，重癥患者死亡率竟高達10%以上。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人體免疫系統(tǒng)過度激活導致的細胞因子風暴。

近日，重慶大學的鐘莉教授團隊在預印本網站Preprint.org上發(fā)表重要結果，認為ACE2在新冠肺炎病程中發(fā)揮的作用并不單純：除了作為病毒結合的受體，ACE2還參與調節(jié)免疫過程。研究者發(fā)現ACE2表達上升的肺腺癌組織中，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6表達軸，提示新冠病毒感染導致的ACE2水平下調，可能進一步引起細胞因子風暴和肺炎加重。

血管緊張素轉化酶2（ACE2）是一把雙刃劍：在病毒感染過程中，它是新冠病毒的膜上結合受體，與病毒和宿主細胞的融合、入侵過程有關；在流感病毒、SARS引起炎癥和急性肺損傷的情況下，ACE2促進血管緊張素II轉化為血管緊張素1-7，抑制血管緊張素II介導的NF-κB信號，從而避免大量炎癥信號引發(fā)的細胞因子風暴，減緩病程。

前期研究發(fā)現，一旦被SARS-CoV結合，宿主細胞表面的ACE2表達量、mRNA水平和酶活性均會發(fā)生顯著下降。盡管這是減少病毒入侵關卡的重要措施，但也給炎癥的加劇提供可乘之機。因此，研究者們選取了一種ACE2表達上調的肺腺癌模型，來探究ACE2介導并調節(jié)免疫反應的上下游分子機制，并驗證新冠病毒引起細胞因子風暴的可能性。

首先，研究者們從TCGA數據庫中獲取了830份樣品的測序結果，其中347份來自正常組織，483份來自肺腺癌組織。比較發(fā)現，肺腺癌組織中ACE2蛋白表達水平顯著上調，說明受SARS-CoV-2感染的可能性增加。

肺腺癌組織ACE2表達上調

進一步，研究者們探究ACE2表達量改變的分子機制，對ACE2相關的基因表達進行生物信息學分析。經過篩選和比較，研究者檢測到7個差異表達的相關基因（DECGs）參與多種抗病毒過程；以及5個差異表達的相關miRNA（DECMs）與ACE2表達水平的調節(jié)有關。

其中，AZU1、FCN3、HYAL1、IRAK3和miR-125b-5p水平與ACE2表達正相關，而CXCL9、MMP12、IL6、miR-9-5、miR-130b-5、pmiR-381-3p和miR-421水平與ACE2表達呈負相關。

肺腺癌組織中差異表達的基因和miRNA

研究者分析以上分子涉及的細胞通路發(fā)現，DECGs中的CXCL9和IL6以及DECMs均在toll樣受體信號通路中富集，與非特異性免疫有關。進一步排除，研究者明確了miR-125b-5p- ACE2- IL6的上下游通路；即，miR-125p促進ACE2蛋白表達，進一步抑制IL6的表達。

ACE2表達相關的上下游分子

巧合的是，IL6正是引起細胞因子風暴的主要因素。感染SARS-CoV-2后，激活的病原性T細胞就會產生粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL6。GM-CSF可以激活CD14 + CD16 +炎性單核細胞，進一步產生更多的細胞因子，包括IL6。IL6在這個正反饋循環(huán)中扮演不可或缺的一份子，最終促成免疫系統(tǒng)的失控。

此時，肺中大量的免疫細胞和組織液會阻塞肺泡和毛細血管之間的氣體交換，從而導致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細胞因子風暴，免疫系統(tǒng)在清除病毒的同時，會殺死肺中的許多正常細胞，從而嚴重破壞肺的通氣功能，進而導致患者死亡。

本研究發(fā)現肺腺癌患者ACE2表達上調，新冠肺炎易感性上升；但ACE2在新冠肺炎病程不同階段的角色不同，盡管其介導病毒的入侵，但維持ACE2的正常表達對避免細胞因子風暴有重要作用。本研究預測了ACE2表達的上游調節(jié)劑miR-125b-5p，這個想法對緩和臨床新冠肺炎重癥患者的病程有借鑒意義。

參考文獻：

Long Chen, et al. Lung Adenocarcinoma Patients Own Higher Risk of SARS-CoV-2 Infection. Preprints. 26 Feb, 2020.

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原標題：《【研究】新冠肺炎致死元兇：「細胞因子風暴」或由ACE2介導！》

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