新冠肺炎的病例除發(fā)熱、胸悶、咳嗽等呼吸系統(tǒng)癥狀外，也伴隨不同程度的肝損傷。隨著病例的累積，與新冠肺炎相關(guān)的大量肝損傷案例也開(kāi)始引發(fā)越來(lái)越多的關(guān)注。2月20日，《中華肝病雜志》刊發(fā)了通訊作者為華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院消化內(nèi)科楊玲的論文：《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷：病因分析及治療策略》。

論文分析，導(dǎo)致新冠肺炎肝損傷的主要有四大原因，分別是：一、免疫損傷；二、藥物因素；三、全身炎癥；四、缺血缺氧再灌注損傷。

事實(shí)上，頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》于北京時(shí)間1月30日發(fā)表的99例新冠肺炎病例中便已關(guān)注到這一問(wèn)題。論文提到，重癥監(jiān)護(hù)病房患者的肝功能指標(biāo)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽紅素（TBil）、乳酸脫氫酶（lactic dehydrogenase，LDH）、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）明顯高于非重癥監(jiān)護(hù)病房患者。同時(shí)，新冠肺炎患者以肝損傷為首發(fā)表現(xiàn)非常少見(jiàn)，而繼發(fā)性肝損傷更多見(jiàn)。

《新型冠狀病毒肺炎相關(guān)肝損傷：病因分析及治療策略》提及，新冠肺炎危重癥患者主要表現(xiàn)為多器官功能衰竭，肝臟作為受損器官之一，也常常會(huì)累及。臨床特征上輕癥患者肝功能損傷不明顯，重癥患者以ALT、AST、LDH輕度升高為主，黃疸少見(jiàn)，低白蛋白血癥較多，或伴有PT延長(zhǎng)，僅在死亡的少部分病例中可見(jiàn)黃疸。在新冠肺炎患者中膽管損傷的標(biāo)志物堿性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（GGT）升高幅度不大。從臨床資料看，目前主要是伴有糖尿病、高血壓的新冠肺炎危重癥患者中容易出現(xiàn)繼發(fā)性肝損傷的比例高。

論文首先探討了免疫損傷問(wèn)題。新冠病毒主要通過(guò)人血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）進(jìn)入細(xì)胞。肺泡2型細(xì)胞高表達(dá)ACE2，因此肺成為新冠病毒主要靶向器官。研究發(fā)現(xiàn)，人類膽管上皮細(xì)胞特異表達(dá)ACE2，比肝細(xì)胞高20倍，提示新冠病毒感染可能會(huì)導(dǎo)致膽管上皮細(xì)胞損傷。但新冠肺炎患者的臨床資料顯示，代表膽管損傷的生物化學(xué)標(biāo)志物ALP、GGT并無(wú)顯著升高。結(jié)合這類危重癥患者伴有心肺功能不全、腎功能損傷以及凝血功能障礙等其他并發(fā)癥，論文作者們考慮新冠肺炎患者的肝功能指標(biāo)異常更主要是由于藥物、全身炎癥反應(yīng)以及多器官功能障礙所致的繼發(fā)性肝損傷，而非病毒本身導(dǎo)致的肝損傷。

在藥物反應(yīng)方面，論文作者表示，以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，在病程中不少患者有使用退熱藥物的病史，這類藥物大多含有對(duì)乙酰氨基酚，是公認(rèn)的引起肝損傷的常見(jiàn)藥物。此外，盡管新冠肺炎目前沒(méi)有明確有效的抗病毒治療藥物，但臨床實(shí)際中不少患者都試用了奧司他韋、阿比多爾、洛匹那韋、利托那韋等抗病毒藥物，而這類藥物說(shuō)明書(shū)都標(biāo)明了存在肝功能損害等不良反應(yīng)。

作者表示，這提示在應(yīng)用抗病毒藥物治療新冠肺炎危重癥過(guò)程中，藥物性肝損傷也需要引起高度重視。

值得注意的是，此前備受關(guān)注的“炎癥風(fēng)暴”也是相關(guān)肝損傷的重要因素之一。

作者表示，臨床可見(jiàn)到一些新冠肺炎患者，早期發(fā)病并不兇險(xiǎn)，但是后期會(huì)突然出現(xiàn)惡化，很快進(jìn)入多器官功能衰竭狀態(tài)。這與病毒感染激活了機(jī)體天然免疫與細(xì)胞免疫密切相關(guān)，一方面病毒可直接導(dǎo)致Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)等炎癥信號(hào)與殺傷性T淋巴細(xì)胞活化，尤其是T淋巴細(xì)胞會(huì)對(duì)受感染的機(jī)體細(xì)胞進(jìn)行消滅，導(dǎo)致受感染細(xì)胞凋亡、壞死及T淋巴細(xì)胞耗竭，死亡的受感染細(xì)胞釋放的損傷相關(guān)模式分子（DAMPs），如細(xì)胞DNA片段、活性氧、高遷移率族蛋白B1、脂質(zhì)代謝產(chǎn)物等，進(jìn)一步活化TLRs等炎癥信號(hào)，同時(shí)T淋巴細(xì)胞耗竭后不能控制病毒與細(xì)菌感染，進(jìn)一步大量激活TLRs等炎癥信號(hào)通路，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化、中性粒細(xì)胞募集等繼發(fā)炎癥反應(yīng)，釋放大量炎癥細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF）、白介素-6（IL-6）、白介素-18（IL-18）等，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征、SIRS，誘發(fā)機(jī)體缺氧，導(dǎo)致更多細(xì)胞損傷、壞死，如此惡性循環(huán)，不僅導(dǎo)致肺損傷，也可引起肝臟、心肌、腎臟等多器官損傷。

最后，是關(guān)于缺血缺氧再灌注損傷。作者們表示，前期的研究發(fā)現(xiàn)在肝移植標(biāo)本、肝缺血缺氧的體內(nèi)與體外模型中都可見(jiàn)缺血缺氧導(dǎo)致的肝細(xì)胞死亡與炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。提示在休克、缺氧條件下肝細(xì)胞內(nèi)氧剝奪、脂質(zhì)聚集、糖原消耗與三磷酸腺苷耗竭，細(xì)胞生存信號(hào)被抑制，均可快速導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡。隨著活性氧的不斷增加，活性氧及其過(guò)氧化產(chǎn)物作為第二信使，啟動(dòng)和激活了對(duì)氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步啟動(dòng)多種促炎因子的釋放繼而導(dǎo)致肝臟損傷。

作者們呼吁，一線醫(yī)務(wù)人員需要關(guān)注新冠患者的肝功能，對(duì)伴有基礎(chǔ)肝病的患者，一方面要注意原有基礎(chǔ)肝病的病情變化，另一方面又要結(jié)合新冠帶來(lái)的病理生理改變，仔細(xì)甄別肝損傷的病因，在積極治療原發(fā)病的基礎(chǔ)上，同時(shí)選擇合理措施進(jìn)行護(hù)肝治療，減少肝損傷。