新冠肺炎暴發(fā)至今，尚無明確的特異性藥物或者疫苗可對付這一疾病。當?shù)貢r間2月10日，頂級學術(shù)期刊《自然》（Nature）子刊《自然綜述·藥物發(fā)現(xiàn)》(Nature Reviews Drug Discovery)在線發(fā)表了一篇評論文章，主題圍繞新型冠狀病毒2019-nCoV的藥物開發(fā)和治療選擇。

該評論文章作者為中南大學湘雅公共衛(wèi)生學院副教授、生物醫(yī)學博士李廣迪與比利時雷加醫(yī)學研究所的抗病毒藥物專家Erik De Clercq。他們認為，有望用于控制或預(yù)防2019-nCoV感染的幾種方法包括疫苗、單克隆抗體、基于寡核苷酸的療法、多肽、干擾素療法和小分子藥物。由于開發(fā)新療法可能需要數(shù)月至數(shù)年，因此，從“老藥”中尋找潛力藥物是重要策略。

文章指出，最先暴發(fā)于中國武漢的新冠肺炎疫情引發(fā)廣泛關(guān)注。2019-nCoV傳播迅速，當前，在全球四大洲的25個國家或地區(qū)已有超過4萬例患者確診，死亡風險約為2％。

疫情暴發(fā)的同時，相關(guān)藥物研究及專利申請的關(guān)注度日益上升。2月4日，中科院武漢病毒所官網(wǎng)發(fā)布消息稱，中國科學院武漢病毒研究所/生物安全大科學研究中心、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院國家應(yīng)急防控藥物工程技術(shù)研究中心，在1月21日申報了抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir）的中國發(fā)明專利（抗2019新型冠狀病毒的用途），并將通過PCT（專利合作協(xié)定）途徑進入全球主要國家。

此次評論文章基于另兩種人類冠狀病毒引發(fā)的感染SARS（嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥）和MERS（中東呼吸系統(tǒng)綜合癥）的治療經(jīng)驗，重點討論了重新利用已被批準用于治療HIV、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的現(xiàn)有抗病毒藥物治療治療2019-nCoV的可能性，其中的一些藥物目前已經(jīng)進入臨床試驗。

2019-nCoV和靶標

新冠病毒是一種單鏈RNA正鏈包膜乙型冠狀病毒。與SARS（嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥）和MERS（中東呼吸系統(tǒng)綜合癥）病毒類似，2019-nCoV基因編碼非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白。

其中，非結(jié)構(gòu)蛋白包括3-胰凝乳樣蛋白酶（3-chymotrypsin-like protease）、木瓜樣蛋白酶（papain-like protease）、解旋酶（helicase）、RNA依賴性RNA聚合酶（RNA-dependent RNA polymerase，RdRp）。結(jié)構(gòu)蛋白則包括刺突蛋白（spike glycoprotein）。

刺突蛋白（結(jié)構(gòu)蛋白）是病毒入侵細胞不可缺少的部分，另外4個非結(jié)構(gòu)蛋白是病毒生命周期中的關(guān)鍵酶，因此這5種蛋白被認為是開發(fā)抗病毒藥物的重要靶標

上圖a展示了一種2019-nCoV的基因組（GenBank ID：MN908947.3），研究表明，針對新冠病毒可能的藥物靶標位于蛋白質(zhì)的編碼區(qū)。

在一種SARS病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（PDB：6NUR，3H5Y）中，一個藥物結(jié)合“口袋”能夠被突出顯示出來（上圖b）。

對2019-nCoV基因組序列的最初分析表明，上述4種新冠病毒酶的催化位點具有高度保守性，且與SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。此外，2019-nCoV、SARS和MERS病毒酶的藥物結(jié)合“口袋”可能具有保守性。

因此，文章認為將已有的MERS和SARS病毒抑制劑“老藥新用”是合理的，可能用于治療2019-nCoV。

病毒靶向藥物

針對病毒的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP），文章綜述了一些已經(jīng)獲批的和在研的核苷類似物藥物，它們可能具有治療新冠病毒的潛力。這些藥物包括法匹拉韋（favipiravir）、利巴韋林（ribavirin）、瑞德西韋（remdesivir）和galidesivir。核苷類似物通常為腺嘌呤或鳥嘌呤的衍生物，它們能夠被RdRP使用合成RNA鏈，在包括人類冠狀病毒在內(nèi)的多種RNA病毒中阻斷病毒RNA的合成。

法匹拉韋（favipiravir）

法匹拉韋分子結(jié)構(gòu)

法匹拉韋是一種已經(jīng)獲批上市治療流感病毒感染的鳥嘌呤類似物。它能有效抑制埃博拉病毒、黃熱病病毒、基孔肯雅病毒（chikungunya）、諾如病毒（norovirus）、和腸病毒（enterovirus）。最新的一項研究表明，在體外實驗中，它對非洲綠猴腎細胞（Vero E6 cells）中的2019-nCoV具有活性。

目前，這款藥的抗病毒療法已經(jīng)進入臨床試驗階段，相關(guān)機構(gòu)正在全球范圍內(nèi)招募2019-nCoV患者。相關(guān)療法為：將法匹拉韋與干擾素α（ChiCTR2000029600）或baloxavir marboxil（ChiCTR2000029544，一種獲批的甲型和乙型流感病毒的小分子抑制劑）聯(lián)用。

利巴韋林（ribavirin）

利巴韋林分子結(jié)構(gòu)

利巴韋林（俗稱病毒唑）是一種獲批治療丙肝病毒（HCV）和呼吸道合胞病毒（RSV）的鳥嘌呤類似物。它曾經(jīng)被評估治療SARS和MERS患者，然而在高劑量時其導致的貧血等副作用可能很嚴重。這款藥物能否對新冠病毒產(chǎn)生足夠的活性尚未得到確定。

瑞德西韋（remdesivir）

瑞德西韋分子結(jié)構(gòu)

瑞德西韋（GS-5734）是一款腺嘌呤類似物的藥物前體，這一在研藥物的結(jié)構(gòu)與已經(jīng)獲批的艾滋病病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑替諾福韋阿拉芬酰胺（tenofovir alafenamide）類似。

瑞德西韋在細胞培養(yǎng)和動物模型中對MERS和SARS病毒表現(xiàn)出良好的活性，并且被用于治療埃博拉病毒的臨床試驗。

一項近期的細胞培養(yǎng)研究表明，該藥物在對非洲綠猴腎細胞（Vero E6 cells）中2019-nCoV具有抑制作用。據(jù)報道，美國首例2019-nCoV患者于1月6日接受靜脈注射瑞德西韋后效果明顯。

美國首例患者的應(yīng)用報道后引發(fā)中國國內(nèi)對瑞德西韋的極大關(guān)注。自2月初開始，兩項3期臨床試驗已經(jīng)啟動，檢驗靜脈注射瑞德西韋治療新冠病毒感染患者的療效（第1天200mg，接下來的9天每天100 mg），預(yù)計將在今年4月完成。

Galidesivir

galidesivir分子結(jié)構(gòu)

Galidesivir（BCX4430）是一款最初開發(fā)用于治療丙肝病毒的腺嘌呤類似物。它目前在接受早期臨床研究的安全性檢測，并且正在被評估其治療黃熱病的效果。在臨床前研究（preclinical studies）中，它表現(xiàn)出對多種RNA病毒的活性，其中包括SARS和MERS。

其他已獲批的蛋白酶抑制劑

除了以上四種受關(guān)注較多的藥物，有報道指出已經(jīng)獲批的蛋白酶抑制劑（disulfiram、lopinavir和ritonavir）對SARS和MERS也表現(xiàn)出活性。Disulfiram在細胞培養(yǎng)檢測中能夠抑制MERS和SARS的木瓜樣蛋白酶，然而目前缺乏臨床證據(jù)。

在2019-nCoV感染患者中檢驗HIV蛋白酶抑制劑（例如lopinavir和ritonavir）的臨床試驗已經(jīng)啟動。Lopinavir和ritonavir最初被認為可能抑制SARS和MERS的3-胰凝乳樣蛋白酶，并且在非隨機開放標簽臨床試驗（non-randomized open-label trial）中能夠使SARS患者的臨床癥狀改善。

然而值得注意的是，HIV蛋白酶抑制劑是否能有效抑制2019-nCoV的3-胰凝乳蛋白酶和木瓜蛋白酶具有爭議性。

因為HIV蛋白酶屬于天冬氨酸蛋白酶家族，而2019-nCoV蛋白酶屬于半胱氨酸蛋白酶家族。而且，此外，HIV蛋白酶抑制劑被特別優(yōu)化以適應(yīng)HIV蛋白酶二聚體催化位點的C2對稱性，但在冠狀病毒蛋白酶中沒有這種C2對稱性“口袋”。

另外，如果HIV蛋白酶抑制劑改變宿主途徑間接干擾了冠狀病毒感染，那么其效力仍然是一個問題。

刺突蛋白也是一個很有潛力的靶點。Griffithsin是一種從紅藻中提取的凝集素，它能夠與HIV糖蛋白120和SARS-nCoV刺突蛋白等多種病毒糖蛋白表面的寡糖相結(jié)合。作為預(yù)防HIV的凝膠或灌腸劑，Griffithsin已在I期臨床試驗中進行了測試，但對于2019-nCoV的治療或預(yù)防，刺突蛋白抑制劑的效力和遞送途徑需要被重新評估。

宿主靶向藥物

已獲批用于治療乙肝病毒和丙肝病毒感染的聚乙二醇化干擾素α-2a和α-2b，它們可能可以刺激2019-nCoV感染患者的先天抗病毒反應(yīng)。

臨床試驗已經(jīng)啟動，比如，用于治療丙肝病毒感染（HCV）的聚乙二醇化干擾素與利巴韋林（ribavirin）組合療法試驗已經(jīng)獲批。然而，目前并不清楚聚乙二醇化干擾素與核苷類似物在治療新冠病毒時是否會產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。由于皮下注射干擾素與多種副作用相關(guān)，這一組合療法需要對患者進行密切的監(jiān)控，根據(jù)患者的反應(yīng)，可能需要降低劑量或者中止治療。

已經(jīng)獲批治療其它人類疾病的小分子藥物也有可能通過靶向宿主抑制新冠病毒。例如，已經(jīng)獲批的免疫調(diào)節(jié)劑氯喹（chloroquine），顯示出對新冠病毒的抑制能力。它目前在一項開放標簽臨床試驗中接受檢驗（ChiCTR2000029609）。

此外，獲批治療腹瀉的硝唑尼特（nitazoxanide）也表現(xiàn)出抑制新冠病毒的活性。

然而值得一提的是，雖然在過去50年里，研究人員在靶向宿主的小分子藥物開發(fā)上做出很多嘗試，但是只有治療HIV的maraviroc獲得了FDA（美國食品藥品監(jiān)督管理局）批準。

開發(fā)廣譜抗病毒藥物

作者們提到，除了上述提到的候選藥物以外，針對多項藥物的臨床試驗已經(jīng)在中國展開，瑞德西韋（remdesivir）的3期臨床試驗已經(jīng)開始，此外還有umifenovir、oseltamivir和ASC09F。

同時，有超過50種已有MERS或SARS病毒抑制劑可以被相關(guān)研究機構(gòu)篩選，用于研究治療新冠病毒的潛在療法。

值得注意的是，現(xiàn)有MERS或SARS抑制劑的EC50（半最大效應(yīng)濃度）和IC50值（半抑制濃度）大多在微摩爾范圍內(nèi)，在對藥物臨床評估之前可能需要進一步優(yōu)化其針對2019-nCoV的活性。

各國醫(yī)護人員正在通過持續(xù)努力防止2019-nCoV在全球范圍內(nèi)的傳播，作者們希望能夠像SARS和MERS一樣在幾個月內(nèi)消滅疫情。盡管如此，疫情的爆發(fā)表明我們迫切需要新的努力，開發(fā)廣譜抗病毒藥物來對抗冠狀病毒。

該文章還附上了抗人類冠狀病毒的抗病毒化合物清單（共65個）。

論文鏈接：https://www.nature.com/articles/d41573-020-00016-0