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鏈霉素背后的故事

2019-04-13 17:53
來源:澎湃新聞·澎湃號·湃客
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本文系大賽50強入圍稿件
作者|梓櫻

85歲的老教授道格拉斯這天穿了件印著灰色鏈霉菌文字和圖案的深綠色翻領衫,大大的肚子把遠視像梅花枝的灰色鏈霉菌挺得特別顯眼。

我近前邀請老教授合影,知道在今年我們生物化學與微生物系(Department of Biochemistry and Microbiology)主辦的第十一屆 “微生物前沿科學研討會”的開幕式上,他是首位發(fā)言人,題目是“羅格斯大學的遺產(chǎn)——鏈霉素75周年及土壤微生物對醫(yī)學的影響”。此時是2019年2月7日下午5時, 地點是美國新澤西州州立羅格斯大學 (Rutgers University) 庫克校園(Cook Campus)的學生中心大會議廳。

筆者與微生物界的教授們在研討會會場(右二:道格拉斯教授)

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道格拉斯教授如數(shù)家珍,回憶了發(fā)源于東岸,確切地說是發(fā)源于羅格斯大學的美國微生物學歷史,這也是我們系的光榮歷史,令人驕傲的是發(fā)明了20多種抗生素,著名的幾種一直沿用至今,最出名的當屬“鏈霉素” (Streptomycin)。

生長在戰(zhàn)后嬰兒潮時期的人們,若不知道“鏈霉素”,就像現(xiàn)代人不知道什么是“電腦、網(wǎng)絡和手機”一樣。鏈霉素之所以這么“有名”,因為它是第一種制服“白色瘟疫”( Great white Plague)、“人類第一號殺手”結(jié)核病的抗生素。

十九世紀結(jié)核病大流行期間,每年死亡人數(shù)超過700萬。進入二十世紀后,仍有近億人死于結(jié)核,人們“談核色變”,它如同幽靈在世界各地飄蕩。近現(xiàn)代許多名人,都是這瘟疫和殺手的犧牲品,長串的名字中有作曲家鋼琴家肖邦;詩人雪萊、濟慈;作家勃郎特三姐妹,勃郎寧、契訶夫、卡夫卡、梭羅、魯迅;美國演員費雯麗;哈佛大學捐資人哈佛等等。直到鏈霉素問世,這個可怕的瘟疫才遇到真正的“克星”,千千萬萬患者有了生存的希望。鏈霉素的發(fā)明人也因貢獻之偉而獲得1952年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。

隨著道格拉斯教授演講幻燈片一張張翻過,在感嘆前輩們成就的同時,我心頭的疑團也越來越大,這個源于我熟知1952年諾貝爾生理或醫(yī)學獎是我們系前輩塞爾曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)教授一人獲得,可我們系會議室懸掛的照片說明,卻明明是瓦克斯曼與他的學生阿爾伯特·沙茨(Albert Schatz)共同發(fā)明了鏈霉素。在道格拉斯的幻燈片上,用紅色粗線標出的鏈霉素發(fā)明人一欄,沙茨的名字排在瓦克斯曼之前。按科學界慣例,排名第一者應為對該項目貢獻最大者。如果沙茨是貢獻最大者,為什么沒有與瓦克斯曼教授同享諾貝爾獎殊榮?鏈霉素的真正發(fā)明人到底是誰?其中有何隱情?

道格拉斯在演講,鏈霉素一欄沙茨的名字在瓦克斯曼之前

移民來美國之前,我在大陸行醫(yī)十余載,作為八十年代的醫(yī)生,對鏈霉素再熟悉不過了,青霉素鏈霉素聯(lián)合使用治療感染是經(jīng)常有的事。在呼吸科病房工作時,那些老年慢性支氣管炎病人,不少都曾是結(jié)核病患者,鏈霉素配合其他抗結(jié)核藥物使用的病例,幾乎每天遇到。

當年我應聘生物化學與微生物系職員位置,得知鏈霉素的歷史在這里發(fā)生,頓覺親切而怦然心動。眼前,阿爾伯特·沙茨的名字再次出現(xiàn),一種不可遏止的“求真”沖動從心底騰起。

閱讀了大量資料,找到了一串與沙茨有關的形容詞——瓦克斯曼的學生、二戰(zhàn)期間某空軍醫(yī)院細菌師、退役軍人、鏈霉素發(fā)明人、土壤微生物博士、狀告恩師者、被50多所院校拒絕的申請者、小院校教授、諾貝爾獎的遺漏者……在曾經(jīng)攪動世界、拯救千萬結(jié)核病人的鏈霉素背后,到底有什么故事?沙茨又充當著怎樣的角色?

我終于找到了非常全面的兩份資料:一本名為《尋找沙茨博士——鏈霉素的發(fā)現(xiàn)和一個被它拯救的生命》書,與一篇有詳實史料根據(jù)、發(fā)表在《生命科學的歷史與哲學》雜志上的長文。閱讀中,我看到了巨大光環(huán)下的陰影,看到了成功者的聰明才智和人性沖突,終于,我可以把零零散散的資料編織成完整的故事,說給大家聽。

鏈霉素的發(fā)明者與被鏈霉素挽回生命的女孩合著的人生故事

書的作者是英格·奧爾芭舍(Inge Auerbacher),這是一位二戰(zhàn)猶太人集中營的幸存者,又是一位與鏈霉素有不解之緣的女作家。1997年1月24日,紐約《猶太周》(The Jewish Week)雜志上的一篇文章引起了英格的注意,文章提到阿爾伯特·沙茨是鏈霉素的聯(lián)合發(fā)明者。英格無法相信這個信息,因為這顛覆了她半個世紀的記憶,與她生命有關的記憶。她反復細讀報紙, “聯(lián)合發(fā)明者,聯(lián)合發(fā)明者” 幾個字,仍然清晰無誤在眼前。

她清楚地記得,1952年的生理學或醫(yī)學諾貝爾獎,表彰了發(fā)明鏈霉素的瓦克斯曼博士,當時,全世界為之歡呼。自己曾兩次被鏈霉素拯救性命,怎么會不記得救命恩人?她曾多次試圖聯(lián)系瓦克斯曼教授,要當面表達謝意,然而,直到1973年瓦克斯曼教授去世都未能如愿。如今,突然冒出個“聯(lián)合發(fā)明人”,這到底是怎么回事?英格想,不管怎樣她不能再失去當面答謝恩人的機會,立即撥通了作者史蒂文·利普曼先生的電話,百般懇求,終于要到了沙茨教授的地址。

英妮給沙茨博士寫了一封信,不幾天竟接到沙茨博士打來的電話。她激動得熱淚盈眶,語無倫次。隨后多次的溝通中,沙茨的傳奇人生吸引了她,遂約好去當面拜訪。當英格在費城汽車站下車時,憑感覺一下子認出了站臺上來接自己的救命恩人。眼前的沙茨已是77歲的老人,中等身材,休閑著裝,隨意戴著棒球帽。從此英格與這位老人有了生命的聯(lián)結(jié),在英格的鼓勵下,老人開始寫出自己的生命故事,可惜的是,病痛中的老人寫寫停停,雖然故事寫完了,但沒等到書籍出版就離世了。

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阿爾伯特·沙茨的父親出生于猶太家庭,早年隨家人從沙皇俄國移民到美國康州。母親出生于英籍猶太家庭,他們的家族靠務農(nóng)生存,在康州有占地150英畝(900多畝)的農(nóng)莊,還養(yǎng)牲畜。沙茨1920年在農(nóng)莊出生,后隨父母遷居新澤西州。在沙茨的記憶中,早年的生活艱難又貧窮,冬天大雪,白茫茫的農(nóng)莊空曠寒冷,沒有自來水,去井里取水要先鏟出一條從家里到井邊的通道。每次大雪后,還要鏟出到谷倉、到雞圈和牛圏的通道。取暖靠燒砍下的樹木,當然也知道靠在牛身上取暖,有時竟會在牛懷里睡著。大人孩子身上總是披著毯子,還會把磚頭和鐵熨斗放在火上烤熱,用毯子裹起來睡覺時暖腳。父親曾是一戰(zhàn)老兵,退役后做粉刷工,輾轉(zhuǎn)各個州縣不常在家。讓他們最引以為傲的是爸爸居然被請去粉刷白宮和俄國領事館。一天,爸爸帶回向俄國大使討來的俄國干磨菇,全家人歡歡喜喜喝上了幾天蘑菇湯。1938年,沙茨高中畢業(yè)前夕,恰逢父親與戰(zhàn)友的不懈努力獲得成功,得到了一筆補助金。父親用這筆錢送沙茨上大學,沙茨選擇了新澤西州州立羅格斯大學農(nóng)業(yè)系。

入學不久遇到的一件事,大大激發(fā)了沙茨的好勝心,沙茨說,若是沒有遇到這件事,也許他的人生軌跡就完全不一樣了。那天,有人敲他的宿舍門,一位男生進了門也不自我介紹,徑直問沙茨從那里來?是不是農(nóng)業(yè)系的?有沒有干過農(nóng)活?高中做過什么?沙茨在疑惑不解中一一作答,之后問那男子是誰?為什么問他這么些問題?那男子說:“我也是新生,將會成為班級里最優(yōu)秀的學生。現(xiàn)在我想知道的是,誰會成為我的競爭對手?!?傲慢之氣顯而易見。這話令沙茨意外又驚奇,他想都沒想,脫口而出“除非你從我的尸體上踏過去,否則你休想拿第一!”可想而知,沙茨會以何種姿態(tài),去贏得競爭的勝利。

沙茨有農(nóng)場生活、勞動的經(jīng)驗,覺得選修的每門課都很有趣味。每到假期就迫不及待地回到家族農(nóng)場,實踐自己學到的知識。1942年,他終于實現(xiàn)了諾言,以第一名的成績獲得“土壤科學” (Soil Science)學士學位。在他們整個家族中,這是最高學歷,親戚中許多人還不知道大學生活是怎么回事。當沙茨告訴他們,要去讀更高的博士學位,親戚甚至不理解,為什么要讀那么多書。然而沙茨在大學畢業(yè)前,已成功申請到瓦克斯曼教授博士學位候選人位置,一畢業(yè)就進入了瓦克斯曼教授的實驗室。瓦克斯曼教授是“土壤微生物學”專家,研究土壤微生物幾十年,在美國乃至世界微生物界的學術地位已經(jīng)很高了。

二十世紀40年代的結(jié)核病人

那時正值第二次世界大戰(zhàn)時期,無情的戰(zhàn)爭,把許多年輕學子卷進去了,沙茨也不例外,研究生生涯才半年,生命軌跡就改變了。1942年11月,沙茨加入空軍醫(yī)療支隊,成為一名細菌師,被派往佛羅里達戰(zhàn)地醫(yī)院。當時,有大量傷員運來醫(yī)院,甚至有從北非空運回來的。如果傷員是革蘭氏陽性菌(Gram positive bacteria)感染,還可以用青霉素和磺胺藥治療,但若是革蘭氏陰性菌(Gram negative bacteria)感染,如腦膜炎、傷寒、結(jié)核、淋病等,則毫無辦法。沙茨每日的工作是采集傷員的血液標本,通過化驗和培養(yǎng),確定引起感染的菌種,給醫(yī)生用藥提供參考。工作之余,沙茨常常去陪傷病員聊天,那些知道自己已經(jīng)被判死刑的士兵,最渴望與自己年齡相仿的人聊聊自己的故事,說說心里話。

沙茨眼睜睜地看著戰(zhàn)士們一個個離去,悲傷和無奈一次次揪住他的心。他像入大學時發(fā)誓拿第一名那樣,暗暗下決心,一定要找到抗革蘭氏陰性菌的抗生素。這個決心像一把火,燒掉了他其他的興趣,所有的業(yè)余時間,他不是去沼澤地采樣本,就是去海邊采水樣;不是陪在傷員身邊,就是在實驗室里做實驗。盡管戰(zhàn)地醫(yī)院科研設備有限,他還是找到了有希望提取抗生素的細菌,把標本寄給瓦克斯曼做進一步鑒定,瓦克斯曼也從他提供的標本中獲得有價值的成果并發(fā)表論文。在部隊服役的短短七個月間,沙茨共分離、篩選和鑒定了100多種細菌。1943年6月,沙茨因背部受傷退役,回到瓦克斯曼實驗室繼續(xù)博士學業(yè),并選定“尋找抗革蘭氏陰性菌抗生素”為他的博士科研課題,這時,他已有了使命感。

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瓦克斯曼教授

回到學院不久,有一天,瓦克斯曼教授辦公室來了位訪客,他是明尼蘇達州梅奧診所的威廉·費爾德曼(William Feldman)獸醫(yī),專門研究結(jié)核病。這次來的目的,是想說服瓦克斯曼研發(fā)抗結(jié)核菌抗生素,但瓦克斯曼教授顧慮很大,因為這無疑會把結(jié)核分枝桿菌引進自己的實驗室,他不希望自己及實驗室的任何人染上結(jié)核病,何況費爾德曼提供結(jié)核菌株H-37號,是非常危險的致命毒株。

沙茨得知這個消息卻極感興趣,他認為這與他選定的“尋找抗革蘭氏陰性菌”的課題方向一致,請求讓他來做。瓦克斯曼教授同意了沙茨的請求,立即請梅奧診所提供菌株,同時告戒沙茨,他只能使用地下室的實驗室做實驗,不得把菌株帶出地下室,更不能帶到位于三樓的兩個實驗室。地下實驗室通風不好,也沒有帶X光射線消毒的工作臺,平時只用來儲存和處理一些細菌標本??蛇@時的沙茨,根本沒意識到自己在用健康和生命做賭注,他眼前只有兩個畫面,一個是五歲那年,自己與家人看見一個結(jié)核病死者的靈車,從自家門口經(jīng)過,年輕的寡婦嚎啕大哭,悲天愴地,發(fā)瘋似地去開靈車的窗,口里喊著跟丈夫一起去,被身邊兩個婦人死死拽住。另一個畫面是戰(zhàn)地醫(yī)院那些與自己年齡相仿的士兵,一個一個從他身邊走過、消失。他感覺自己尋求抗結(jié)核菌抗生素的意義,遠比單單獲得博士學位更重要、更有意義,愿望也更強烈,他決定把尋找抗結(jié)核抗生素作為自己博士研究課題的主要部分來做。

瓦克斯曼教授做了幾十年研究,是著名的土壤微生物學家,鑒定過幾千種細菌,還命名了不少新的菌種。他發(fā)現(xiàn)土壤中各種微生物菌群之間,即相互依賴又相互拮抗。某種微生物分泌出來的物質(zhì)可以殺死其他微生物,尤其是“放線菌屬”的細菌有這種作用,他把這些能殺死其他微生物的分泌物稱為“抗生素”。瓦克斯曼的實驗室專門研究放線菌,沙茨也是從土壤標本中,篩選出放線菌來測試,看它們是不是能分泌抗生素。

一克農(nóng)田的土壤含有上億個微生物,稱好的土樣放到水里攪拌溶化,進行過濾,這“水”里便有了無數(shù)細菌懸浮其中,稱為菌種樣本。用細如鐵絲、前端環(huán)形的接種桿沾上樣本,涂到事先準備好的瓊脂培養(yǎng)皿上,不幾天,細菌就繁殖成一個個肉眼可見的小菌株,在顯微鏡下可以通過顏色、形狀辨認出各種細菌,挑選出感興趣的放線菌菌株,接種到裝有斜面營養(yǎng)瓊脂的試管中,讓這些細菌生長,就得到純菌株了。測試菌株是否產(chǎn)生抗生素,就把試管中的純菌株轉(zhuǎn)移到瓊脂培養(yǎng)皿上,讓它們集中在培養(yǎng)皿中間的一條線上,待其開始生長,再以垂直的方向劃線,把已知的革蘭氏陰性菌(包括結(jié)核桿菌)接種到培養(yǎng)皿上,這樣革蘭氏陰性菌與待測菌株在瓊脂培養(yǎng)皿上就有了交叉點。如果測試的菌株會產(chǎn)生抗生素,那么交叉點附近的革蘭氏陰性菌就會被殺滅而留下空白區(qū)??股氐臍υ酱?,交叉點附近的空白區(qū)就越大。

沙茨與瓦克斯曼

沙茨每日重復著這些測試程序,一批又一批,測試和分離了所有可能獲得抗生素的菌株。他像住進了隔離病房似地孤軍奮戰(zhàn),連用過的器皿也要自己親自手洗。瓦克斯曼自從沙茨開始做結(jié)核菌測試就不再來地下實驗室,同事們也不來,同學多麗絲·瓊斯(Doris Jones)把做實驗剩下的培養(yǎng)皿送給沙茨測試,也是從地下室的窗戶遞給他。沙茨想起了早年在農(nóng)莊,熬過寒冷漫長的冬天,常常要靠酒精,可私自釀酒是非法的,農(nóng)民就躲在地窖的小作坊里釀酒。沙茨覺得現(xiàn)在這地下實驗室就是他的小作坊,一個人完成所有工序。

日復一日,不見天日,一遍遍開始,一遍遍失望,再開始,再失望,他抓緊時間連軸轉(zhuǎn),因為放慢速度,就意味著在有菌環(huán)境中禁閉的時間更長,感染肺結(jié)核的危險性也越大。

“功夫不負有心人”,1943年10月19日奇跡發(fā)生了,編號為 “18-16”與 “D-1” 的“灰色鏈霉菌”培養(yǎng)皿,菌株周圍出現(xiàn)了空白。18-16”號菌株是沙茨從土壤標本選取的,“D-1”號菌株就是多麗絲從窗口遞給他、讓他測試的菌株,那是從雞咽喉分泌物培養(yǎng)的菌株。

沙茨說他永遠不會忘記那一天,他興奮極了也累極了,第一個想法就是要立即回家,把好消息告訴母親,讓母親分享他的喜悅。他把能說明實驗結(jié)果的試管和培養(yǎng)皿都包裝密封好,帶回家講解給家里人聽。沙茨自己也沒想到,從部隊回到瓦克斯曼實驗室僅僅四個月,就找到了抗革蘭氏陰性菌的抗生素,尤其是它對結(jié)核菌有效。他希望接下來的動物和人體測試成功,那就真的找到了可以治病救人的新藥了。他給新發(fā)現(xiàn)的抗生素命名為“鏈霉素”。

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沙茨在工作

培養(yǎng)皿顯示的抗菌效果只是初步成果,接下來要把抗生素提取出來,這部分的工序包括大量培養(yǎng)和繁殖細菌,細菌在繁殖中會產(chǎn)生抗生素,這些釋放到培養(yǎng)液中的抗生素,要通過化學溶劑把抗生素抽提出來,再用層析的方法純化抗生素,取得足夠純也足夠量的鏈霉素,才能用于動物實驗。

瓦克斯曼教授立即把好消息告知梅奧診所,請他們準備動物實驗的模型,同時通知默克(Merck)公司開始生產(chǎn)鏈霉素制劑,以便后續(xù)的人體實驗。

為了提取供動物實驗的鏈霉素,沙茨投入了更緊張的工作,裝有黃色培養(yǎng)液和灰色鏈霉菌株的三角燒瓶一批又一批,日夜在搖液機上晃動;兩三個蒸餾器和層析過濾柱24小時持續(xù)或輪流工作,這期間要不斷添加溶液,沙茨不得不守在實驗室。那段時間,他睡在實驗室工作臺上的日子,多過睡在自己床上,只有定時器陪伴著他,把睡夢中的沙茨一次次喚醒。

梅奧診所的費爾德曼醫(yī)生制作了一批各種結(jié)核菌感染組合的豚鼠實驗模型,有的單單感染了肺臟,有的感染了肺臟、脾臟、肝臟中的兩個臟器,還有的肺肝脾三個臟器都被感染。這些豚鼠模型經(jīng)過49天鏈霉素治療,病灶全部消失,動物實驗成功了!

豚鼠模型顯示經(jīng)鏈霉素49天治療后,結(jié)核菌感染豚鼠各臟器的病灶完全消失

這時,默克公司也成功研制出供人體使用的鏈霉素。1944年11月20日,梅奧診所的亨夏醫(yī)生(Horton Corwin Hinshaw)與費爾德曼醫(yī)生首次使用鏈霉素進行人體實驗。世界上第一位受試的結(jié)核病患者是21歲的晚期活動性肺結(jié)核女病人,她的右肺已完全毀損,左肺也發(fā)現(xiàn)了病灶,病人瀕臨死亡。醫(yī)生組全力用鏈霉素為她治療,效果神奇,病情得到控制后,病人接受了手術治療,達到痊愈。這之后,鏈霉素在美國和英國進行大規(guī)模臨床試驗,不到一年時間,梅奧診所的醫(yī)生成功治愈了34位結(jié)核感染的病人,各個醫(yī)院和診所的試驗也證明,除對肺結(jié)核有顯著療效外,鏈霉素對鼠疫、霍亂、傷寒等多種傳染病和革蘭氏陰性菌感染都有顯著療效。至此,鏈霉素被定位于“對人體低毒性的廣譜抗革蘭氏陰性菌抗生素”。

埋頭在地下室工作的沙茨,也喜歡走在陽光里。他把健行作為自己的鍛煉方式,約上一位女孩,邊走邊聊,即愜意又輕松。一天,他打電話約一起健行的女伴,可電話里傳來另一位姑娘的聲音,說室友外出了。姑娘自我介紹是農(nóng)學院學生,叫維維安(Vivian),她說愿意陪沙茨去健行。維維安來到沙茨面前,藍色的大眼睛忽閃忽閃,黑色的齊肩卷發(fā)在風中飄舞,笑容溫暖又美麗,一下子抓住了沙茨的心。維維安與沙茨一樣,熱愛大自然、好奇心強,他們約會的地點常在野外,興致勃勃地一同尋找和討論自然界的花草植物。沙茨也把維維安帶來地下實驗室,讓她參觀他正在進行的偉大事業(yè)。1945年3月,趁維維安放春假,他們結(jié)婚了,從此相依相伴到終老。

1944年與1945年,是沙茨愛情、事業(yè)雙雙豐收的年份——發(fā)表了兩篇重量級有關鏈霉素發(fā)明與實驗的論文,沙茨在論文中被列為資深作者,這在瓦克斯曼教授的實驗室里,決無先列;成為美國國家科學院院刊最年輕的作者;認識了維維安, 獲得了愛情并完成了婚姻大事。1945年7月,沙茨通過博士論文答辯獲得博士學位,他的畢業(yè)論文題目是《鏈霉素,一種稱為灰色鏈霉菌的放線菌產(chǎn)生的抗菌素》。

熱戀中的沙茨與維維安

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1945年元月31日,為申請鏈霉素專利,瓦克斯曼教授與沙茨共同簽著了一份誓言,誓言上說: “他們確信自己是原始的,第一和共同的發(fā)明者。” 1945年2月9日,瓦克斯曼向美國專利局申請專利,申請書上寫明他與沙茨是鏈霉素的共同發(fā)明人。1946年5月6日,瓦克斯曼讓沙茨簽著一份文件,說兩人都以一美元,將專利權轉(zhuǎn)讓給羅格斯大學研究與捐贈基金會(Rutgers Research and Endowment Foundation (RREF))。這之前瓦克斯曼教授與默克公司曾簽署過共同研發(fā)抗生素的協(xié)議,默克公司提供研發(fā)抗生素所需要的資金、試劑制作等援助,待抗生素申請專利時,專利權歸默克公司所有。當瓦克斯曼確信鏈霉素是第一種有效治療結(jié)核病的抗生素,便預見鏈霉素將成為拯救結(jié)核病人的神藥而供不應求。也就是說,如果由默克公司獨享專利生產(chǎn)權,必定會限制鏈霉素的生產(chǎn)速度和生產(chǎn)量,也必定使鏈霉素藥價昂貴。若專利權歸屬羅格斯大學研究與捐贈基金會,不僅美國藥廠、全世界的藥廠都可以通過繳納專利使用費而獲得制造許可。沙茨明白了瓦克斯曼教授的意圖,爽快地簽了字。

鏈霉素發(fā)明專利書

沙茨于1946年離開瓦克斯曼實驗室,去加州霍普金斯海洋站做博士后。一天,他們收到瓦克斯曼寄來的500美元支票,非常感動,因為那時維維安已經(jīng)懷上了他們的第一個孩子,正需要花費。之后,沙茨又收到瓦克斯曼教授寄來的兩張支票,每張500美元,隨著寄來的支票,瓦克斯曼教授提醒沙茨別忘了交納所得稅。沙茨產(chǎn)生了懷疑,因為在美國,一定額度內(nèi)的饋贈是不需要報稅的,況且在他第一次收到瓦克斯曼的支票時就表示過,待經(jīng)濟狀況好轉(zhuǎn),會如數(shù)把錢歸還恩師。不久,沙茨又接二連三收到瓦克斯曼寄來的日本、新西蘭、加拿大等國的專利許可協(xié)議書,讓他簽字,但沒有說明是否有利益分成。

直到這時沙茨才注意到,從1948年9月21日批準的專利文檔開始,所有的文件或文章署名都從沙茨在前,瓦克斯曼在后變?yōu)橥呖怂孤谇八诤罅?。還聽說瓦克斯曼從默克公司接受咨詢費。于是在1949年1月22日寫信給瓦克斯曼,提出鑒于自己在鏈霉素發(fā)現(xiàn)上的貢獻和一貫署名的順序,私下里調(diào)整,修正過來。還提到六年前,一同簽署專利轉(zhuǎn)讓協(xié)議書,簽名后,瓦克斯曼還握著他的手表示兩人是鏈霉素的合作伙伴,轉(zhuǎn)贈后都不會從中得到經(jīng)濟利益。在信中沙茨還無不動情地說,“你曾對我說過,在某些方面你如同我的父親,確實也是這樣,所有現(xiàn)在我在以兒子的身份給父親寫信,也希望您像父親那樣指教我。”

瓦克斯曼卻在1月28日的回信中說:“你對鏈霉素的開發(fā)沒有任何幫助,你只是分離和測試出了兩個能產(chǎn)生鏈霉素的菌株,參與了一些細菌培養(yǎng)方法的優(yōu)化和菌株測試工作。這在整個鏈霉素的開發(fā)生產(chǎn)中,是微不足道的一部分。”在 2月8日的信中,瓦克斯曼的口氣更加強硬:“你應該清楚,在整個鏈霉素的開發(fā)中你一點貢獻都沒有,為什么覺得自己很無辜呢?我必須非常強烈地否認你對鏈霉素有任何特殊的權利,盡管你提出過,我也曾考慮過?!边@時的瓦克斯曼完全忘記了當時是兩個人一起申請專利,也一起簽字放棄和轉(zhuǎn)讓專利權的。

隨著鏈霉素在世界各地生產(chǎn)和廣泛的應用,獲救的病人越來越多,對鏈霉素的宣傳也越來越廣,常常有媒體、報社來采訪瓦克斯曼教授,他也常被邀請去各地演講。

1949年11月7日的《時代》周刊雜志封面圖

1949年11月7日,瓦克斯曼登上了《時代》(Time)周刊雜志的封面。然而,雜志里的文章卻使沙茨心里很不舒服,通篇沒有提到他的名字,這會誤導讀者以為鏈霉素是瓦克斯曼教授一人發(fā)明的。更讓沙茨氣憤的是,他終于得知,瓦克斯曼在要求自己簽署專利捐贈同意書前,就已私下與羅格斯大學研究與捐贈基金會簽署了一份協(xié)約,可以分得20%專利費。那是多大一筆收入??!

沙茨終于憤怒了!

他想到,當年若不是自己主動請纓,怎可能做鏈霉素這項研究?自己奮戰(zhàn)的四個月中正值暑假,瓦克斯曼多數(shù)時間在外演講或休假,沒有一次來地下實驗室關心過自己的實驗進展,怎么鏈霉素就成他發(fā)明的了?

他想到,瓦克斯曼是他成功提取鏈霉素之后,才積極參與進來。當媒體紛沓而至采訪報道時,瓦克斯曼僅在第一次約自己一同出席過,之后再也沒讓自己與媒體人見面。媒體人都是僅采訪瓦克斯曼一個人,而這些采訪報道給人的印象則是,沙茨作為瓦克斯曼眾多學生中的一位,幸運地被分配到了測試灰色鏈霉菌的課題。這與事實完全不符。莫不是從那時起瓦克斯曼就在刻意掩蓋我的功勞,夸大宣傳他自己?

沙茨又想到,瓦克斯曼給自己的助學金是全實驗室里最少的一位,迫使自己不得不去找免費住處。捉襟見肘的窘態(tài),連請女友外出吃飯的能力都沒有。就在自己去加州前,向瓦克斯曼道別時,瓦克斯曼還像父親一樣問起他們的經(jīng)濟來源,自己告訴他僅靠每月90美金的退伍軍人補助費生活。當瓦克斯曼給他寄來第一張500美金支票,自己還感動不已,現(xiàn)在看來是瓦克斯曼獨享巨額專利費收入。三次給自己寄支票,莫不是他內(nèi)心不安或是可憐自己的生活拮據(jù)做出的舉動?

這太不公平了,太不可思議了!沙茨決心要討個說法、找回公道,他要爭取自己應得的報酬和榮譽。

1950年3月10日,一張訟狀送到了新澤西地方法院,沙茨指控“瓦克斯曼教授和羅格斯大學研究與捐贈基金會共同欺詐和欺騙”。

調(diào)查與訟詞顯示,時至當時,羅格斯研究與捐贈基金會已收到260萬美元的專利特許權使用費,瓦克斯曼個人從中分得35萬美元,課稅后的實際所得是17萬美金。

訴訟圍繞沙茨是否使用了瓦克斯曼設計和發(fā)明的實驗步驟?鏈霉素的發(fā)明是否來源于瓦克斯曼提供的菌株標本?多少人參與了發(fā)明過程?以及沙茨在發(fā)明過程中的作用大小等等進行取證,雙方提供所有與鏈霉素有關的實驗證據(jù),以及從實驗室到生產(chǎn)上市各個環(huán)節(jié)的佐證。

官司整整打了九個多月,至1950年12月29日以庭外和解方式結(jié)案。沙茨撤訴,他提供給法庭的資料充分證明自己是鏈霉素的第一發(fā)明人,法院也以“沙茨是鏈霉素的共同發(fā)明人”記錄在案。沙茨自1950年10月1日起,可獲得3%的專利許可費,每年約一萬五千美元,同時他以12.5萬美元的報酬放棄外國專利許可費權益。瓦克斯曼的專利許可費從20%降至10%,7%的專利許可費由參與鏈霉素相關工作的人員分享。當時正在籌建的“微生物研究所”(后改為“瓦克斯曼微生物所”)由羅格斯大學研究與捐贈基金會部分出資建造與維護?,F(xiàn)有的文獻都說,瓦克斯曼捐贈了相當一部分專利許可費建造這個微生物研究所。

瓦克斯曼微生物研究所(Waksman Hall,1954年)

6

“家有家規(guī),行有行規(guī)?!鄙炒臓罡娑鲙煟m說迫不得已,但后果嚴重。這場官司在學術界引起了悍然大波,猶如年幼的大衛(wèi),挑戰(zhàn)巨人歌利亞。沙茨居然把巨人打敗了,為自己爭回了名譽和利益。然而,學術界的“歌利亞”是不容易被打倒的。

學術界也有學術界的潛規(guī)則,導師是學生的“專業(yè)父母”,從接收學生,幫助學生選定研究課題,教會學生一整套嚴謹?shù)目蒲袑嶒灧椒ǎ俚娇偨Y(jié)分析實驗結(jié)果、指導學生寫學術論文和畢業(yè)論文,及至通過畢業(yè)答辯。學生對導師的信任與依賴無可置疑。導師也有自己的計劃和考慮,既要培養(yǎng)出自己的弟子,又要不斷地出論文、申請科研基金,確立與提高自己在學術界的地位。如果科研成果可以與經(jīng)濟利益掛鉤,則可申請專利保護,并與公司企業(yè)聯(lián)手共同推向市場。導師還是學生專業(yè)上的引路人,把他們帶入學術圈子,為他們搭建發(fā)展平臺??傊?,絕大部分學生與導師相處很好, “青出于藍而勝于藍”、彼此成為競爭對手的情況雖時有發(fā)生,但公開撕破臉皮的實屬少見。這場官司讓瓦克斯曼與沙茨的關系徹底破裂,從此,瓦克斯曼再也不理沙茨,也不再提沙茨的名字,萬不得已要提到沙茨時,就用“那位學生”來代替。

沙茨上了“忘恩負義”的黑名單,在學術界找不到立身之地,申請了50多所院校都被拒絕,幸好“紐約城市大學布魯克林學院”給了他一個位置,教微生物課。幾年后,賓夕法尼亞州的雄鹿縣農(nóng)業(yè)學院聘他為微生物學教授。直到退休,沙茨都沒有回到自己喜歡的土壤微生物專業(yè)。

自從在賓州農(nóng)學院當教授,沙茨以為一切已塵埃落定,誰知1952年,瑞典卡羅琳研究所宣布,當年的生理學或醫(yī)學獎將授予“鏈霉素的發(fā)明人”塞爾曼·瓦克斯曼。這如同一顆重磅炸彈在沙茨頭上炸響,他無法理解,法律上已承認自己是鏈霉素的共同發(fā)明人,訴訟官司事件當年在《時代》周刊和一些媒體也有報道,為什么諾獎提名沒有自己?沙茨所在學校的副校長給諾獎委員會寫信,提供了沙茨作為共同發(fā)明人的證明材料,還征得了一些前諾獎獲獎人的簽名。美國科學家科特·斯特恩(Kurt Stern)建議成立一個委員會來幫助沙茨爭取成為諾獎的共同候選人,然而,響應的科學家卻寥寥無幾。他們認為想推翻諾獎委員會的決定是徒勞無功的,更有可能是因為在學術上與瓦克斯曼有來往。沙茨還寫信給為諾獎得主頒獎的瑞士國王,請求援助,可國王并不參與諾獎候選人的評選和決定。諾獎委員會的秘書回信說,在討論提名時,多位科學家提到瓦克斯曼的名字,而美國科學家中卻沒有一人提起沙茨的名字。說諾獎候選人的提名、討論和決定是由委員會秘密進行,不受外界反對聲音的干擾。因此諾獎將保持原決定,只授給瓦克斯曼教授一人。

梅奧診所的費爾德曼醫(yī)生同情沙茨的遭遇,公開表示任何與鏈霉素有關的獎項都應該由瓦克斯曼和沙茨共同獲得。他還私下寫信給沙茨,說:“諾獎委員會認識到了鏈霉素的重要性,卻沒有認識到你是關鍵人物。我一直認為,在研發(fā)鏈霉素的過程中,你起到了非常重要的作用,你的貢獻與瓦克斯曼教授密不可分,且有據(jù)可查。”

然而,諾貝爾獎最終還是只授給了瓦克斯曼教授,授獎辭是這樣寫的:“您對土壤微生物進行的有創(chuàng)意的、系統(tǒng)和成功的研究,導致了鏈霉素的發(fā)現(xiàn)。這是第一種抗結(jié)核病的抗生素藥物?!卑言瓉頊蕚溆玫拇朕o“您發(fā)明的鏈霉素”改為“導致了鏈霉素的發(fā)現(xiàn)”。

諾貝爾獎證書

1973年,瓦克斯曼教授去世。蓋棺定論:半個多世紀來,瓦克斯曼對美國乃至世界微生物專業(yè)的發(fā)展貢獻巨大——“抗生素” 一詞是他發(fā)明的;抗生素的研究和提取方法是他奠定的;他一生中領導發(fā)明了27種抗生素,寫了29部著作,發(fā)表了400多篇論文,培養(yǎng)了幾十位博士碩士生。他還主動把自己10%的專利使用費降到5%,于1959年捐資支援“瓦克斯曼廳(Waksman Hall)”的建造,它是“瓦克斯曼微生物研究所”的所在地 ,每年接待來自于世界的學者學子,培養(yǎng)專業(yè)人才,切磋各種課題,推動微生物專業(yè)的發(fā)展。他在抗生素研究期間所做的貢獻被稱為“抗生素的黃金時代”。然而,沙茨的訴訟官司,卻給他打上了獨占科研成果,故意壓低學生貢獻,暗箱操作專利許可費分成等負面印記。瓦克斯曼在自傳《我與微生物的一生》(My Life with the Microbes)中稱,1950年是他人生中最黑暗的一年。

沙茨這邊呢?他說偷竊研究情報和成果的事情雖常常發(fā)生在企業(yè)間,卻怎么也沒想到會發(fā)生在科學學術界。他最信任、視如父親的恩師竟干出這種讓他意外又失望的事情,從此,他心目中的神話巨人轟然坍塌。

1988年,英國謝菲爾德大學(The University of Sheffield)的米爾頓·溫賴特(Milton Wainwright)教授,為研究鏈霉素的歷史,來到羅格斯大學訪問,第一次聽到沙茨的名字時震驚了。在他的印象里,瓦克斯曼是唯一的發(fā)明人。他在羅格斯大學瓦克斯曼檔案館與費城坦普爾大學圖書館(Temple University Library)沙茨檔案館查閱了大量的資料和信件;采訪了沙茨教授本人與能找到的知情者;期間還得到了瓦克斯曼基金會的資助,撰寫出28頁的學術論文,題為《鏈霉素發(fā)現(xiàn)和結(jié)果的爭議》,發(fā)表在1991年的《生命科學的歷史與哲學》雜志。此篇論文列出的參考和引用的文件,包括著作、論文與信件達122項,其中各方互通信件達一半以上,論文中有多處原文摘抄。在論文的結(jié)尾,溫賴特教授總結(jié)道:盡管瓦克斯曼教授是沙茨的導師,那時的沙茨已經(jīng)是一位能獨立做科研的學生了,發(fā)現(xiàn)鏈霉素的工作,也基本上是他獨立完成的,這也是為什么沙茨的名字會以資深作者出現(xiàn)在兩篇宣布發(fā)現(xiàn)鏈霉素的重要論文中。沙茨作為共同發(fā)明人最有力的證據(jù)是名字被列入鏈霉素專利,以及申請專利的誓言。“我希望這篇文章能夠更好地展示沙茨的案例,并證明鏈霉素發(fā)現(xiàn)的成果,應由瓦克斯曼與沙茨兩位共同發(fā)明人平分?!?/p>

米爾頓·溫賴特博士的報道引起學術界很大的反響,并引發(fā)了學術成就公平分配的討論,這也讓羅格斯大學不得不重新審訂沙茨的實驗和貢獻。1994年4月28日,羅格斯大學在紀念鏈霉素發(fā)明50周年的活動中請來了沙茨,校長給他頒發(fā)了“羅格斯獎章”(Rutgers Medal),這是羅格斯大學授出的最高榮譽。獎狀上簡述了沙茨在羅格斯大學學習和發(fā)明鏈霉素的的經(jīng)歷,公開承認他是鏈霉素的聯(lián)合發(fā)明人,并稱贊他給羅格斯大學帶來了巨大的榮譽。雖然這是一份遲到的榮譽,但對沙茨個人來說,卻是一個難得的“正名“儀式。

1994年羅格斯大學授予沙茨博士的獎狀

沙茨一生中致力于教學和科研,他被南美大學授予榮譽,是歐州科學院聯(lián)盟的榮譽會員,當選為皇家衛(wèi)生學會會員。他發(fā)表了三本著作和500多篇文章,在自傳的末尾,他寫道:希望繼我之后的學子,不會遭遇我這樣的不公平的待遇。

為寫這篇文章,我回到曾經(jīng)工作九年的羅格斯大學布什校園,參觀曾不時去聽學術報告的瓦克斯曼廳,從正門進入可見瓦克斯曼教授的半身銅質(zhì)雕像與大理石全身雕塑仍矗立前廳,陳列柜中擺放著瓦克斯曼的諾貝爾授獎證書的復印件及獎章模型。

我又來到庫克校園的瓦克斯曼博物館,這就是當年沙茨奮戰(zhàn)的地下實驗室,2005年它被設為美國化學歷史地標。站在不到150平方米的博物館,參觀的心情與前次大不相同。進門處的榮譽陳列柜中,都是瓦克斯曼教授一人的榮譽,有1952年諾貝爾生理與醫(yī)學獎的簽發(fā)證書和獎章;有瓦克斯曼教授的《時代》周刊封面圖;有瓦克斯曼紀念郵票,以及各個國家授給他的榮譽勛章。

瓦克斯曼教授半身銅像

盡管整個博物館僅見兩三張沙茨與瓦克斯曼合影的小照片,我還是仿佛覺得沙茨會隨時從照片上走下來,我多么想問他,當年的實驗臺是怎么設置的,搖液機放在什么地方?他有沒有算過曾用過多少個三角燒瓶和多少個玻璃培養(yǎng)皿?是不是測試細菌的培養(yǎng)皿曾經(jīng)鋪滿整個實驗臺?哪兒是放置分液漏斗和蒸餾器的地方?那只陪伴他夜值的定時器還在嗎?在窄窄的工作臺上、在灰色鏈霉菌發(fā)出的臭味和結(jié)核菌飛舞的環(huán)境中,他真能安然入睡嗎?當維維安走進地下室,是不是像一束光照進了地下室也照進了他的心,照亮著他生命旅途中的黑暗,陪伴了他人生的跌宕……

如今瓦克斯曼與沙茨都已作古,鏈霉素卻還在生產(chǎn)和使用。千千萬萬的人,因著鏈霉素問世得以延續(xù)生命,這是醫(yī)學史上的豐碑、羅格斯大學的光榮。沙茨的獻身精神激勵一代又一代勇于探索的后進;瓦克斯曼教授的貢獻,推動著微生物科學發(fā)展的進程。孰是孰非的爭論似乎已沒有意義,托爾斯泰說得好:“每個人都會有缺陷,就像被上帝咬過的蘋果,有的人缺陷比較大,正是因為上帝特別喜歡他的芬芳?!笔澜缟系纳紩^去,只有成為歷史的故事,在人間流傳!

鏈霉素發(fā)明人中還有一位被忽略的女性——碧尤吉,幫忙檢測鏈霉素效果

主要參考資料:

1.  Finding Dr. Schatz The Discovery of Streptomycin and A life it Saved, Inge Auerbacher and Albert Schatz,2006

2.  Streptomycin: Discovery and Resultant Controversy,Author(s): Milton Wainwright,History and Philosophy of the Life Sciences, Vol. 13, No. 1 (1991), pp. 97-124

3.  白色瘟疫肺結(jié)核,http://app.tzuchi.com.tw/file/tcmed/200505/10.pdf

4.  抗生素,百度百科,https://baike.baidu.com/item/抗生素

5.  微生物學,維基百科,https://zh.wikipedia.org/wiki/微生物學

6.  Selman Waksman,Wikipedia,https://en.wikipedia.org/wiki/Selman_Waksman

7.  Selman Waksman and Antibiotics,A National Historic Chemical Landmark

https://www.acs.org/content/acs/en/education/whatischemistry/landmarks/selmanwaksman.html

8.  Waksman Museum, Celebrating Streptomycin and the Rutgers Antibiotics, December 12, 2012

9.  Actinomycetes and the search for antibiotics, Salman Waksman and Antibiotics, May 24,2005

10.放線菌門,維基百科,https://zh.wikipedia.org/wiki/ 放線菌門

11.鏈霉素,https://baike.baidu.com/item/鏈霉素

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