——上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院（上海市第一人民醫(yī)院）賀小進教授團隊聯(lián)合安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院吳歡教授團隊合作研究揭示：CFAP251基因缺陷可同時導(dǎo)致精子畸形與呼吸道纖毛功能低下，并證實這類患者通過輔助生殖技術(shù)，依然可以成功生育。

在孕育新生命的過程中，一顆健康精子的“奔跑”能力至關(guān)重要。然而，有一類被稱為“弱畸精子癥”的疾病，卻讓精子“寸步難行”。其中，精子鞭毛多發(fā)形態(tài)異常（MMAF）是導(dǎo)致嚴重男性不育的典型情況——患者的精子鞭毛（可以理解為精子的“尾巴”或“馬達”）出現(xiàn)短小、彎曲、缺失等多種畸形，完全喪失運動能力。 

近日，一項由中國科學(xué)家完成的研究，不僅精準定位了一個導(dǎo)致MMAF的關(guān)鍵基因 CFAP251，系統(tǒng)揭示了其致病機理，更帶來了一個充滿希望的消息：卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI）技術(shù)，可以有效幫助攜帶此基因缺陷的夫婦實現(xiàn)生育。該研究已發(fā)表于國際知名期刊《International Journal of Biological Sciences》（IF=10）。 

“故障”的基因：從分子到生命的整體影響

 研究團隊發(fā)現(xiàn)，CFAP251蛋白是構(gòu)建精子正常結(jié)構(gòu)的核心組分之一。它主要在睪丸和呼吸道的纖毛細胞中高表達。這暗示，它可能同時關(guān)乎生育和呼吸健康。

為了驗證它的功能，研究人員構(gòu)建了CFAP251基因缺失的小鼠模型。結(jié)果令人震驚：所有基因敲除的雄性小鼠100%不育。它們的睪丸發(fā)育不良，產(chǎn)生的精子在光鏡和電鏡下觀察，精子的“頭部”和“尾巴”都出現(xiàn)了嚴重的結(jié)構(gòu)畸形，復(fù)現(xiàn)了人類MMAF患者的癥狀。 

CFAP251敲除小鼠的構(gòu)建和表型鑒定

不止于不育：被忽略的全身信號

更深入地探究帶來了意外發(fā)現(xiàn)。CFAP251的缺陷影響是全身性的。除了精子鞭毛，小鼠呼吸道纖毛的結(jié)構(gòu)也出現(xiàn)異常（如動力蛋白臂缺失）。與此對應(yīng)，研究中一名攜帶CFAP251基因突變的男性患者，除了不育，也確實存在長期咳嗽、肺紋理增粗等呼吸道癥狀。這首次將CFAP251基因缺陷與一類名為“原發(fā)性纖毛運動障礙（PCD）”的全身性纖毛疾病癥狀聯(lián)系起來。這意味著，對于因MMAF就診的不育男性，臨床醫(yī)生可能需要關(guān)注其是否存在潛在的、易被忽略的呼吸系統(tǒng)問題，從而實現(xiàn)更全面的健康評估。 

雙重破壞：結(jié)構(gòu)坍塌與“能量斷供” 

1.破壞“骨架”：CFAP251能像“錨”一樣，穩(wěn)定招募另一種名為TUBB4B的微管蛋白。微管是構(gòu)成精子鞭毛和呼吸道纖毛“骨架”的核心部件。CFAP251缺失，導(dǎo)致骨架組裝失敗。

2.切斷“能源”：同時，CFAP251還能直接結(jié)合線粒體蛋白SLC25A4。線粒體是細胞的“動力工廠”。這種結(jié)合的缺失，擾亂了精子尾部的能量供應(yīng)，讓本就結(jié)構(gòu)畸形的精子更是“雪上加霜”。 

從診斷到治療：為特定患者點亮明確的燈 

研究的價值最終要落到指導(dǎo)臨床診斷和治療上。團隊在臨床診斷中，發(fā)現(xiàn)了兩位漢族MMAF患者攜帶全新的CFAP251基因突變，并導(dǎo)致該蛋白功能完全喪失。

最鼓舞人心的成果在于治療。研究證實，對于這類因CFAP251缺陷導(dǎo)致精子完全無法自然運動的患者，常規(guī)試管嬰兒（IVF）可能無效，但ICSI技術(shù)（第二代試管嬰兒）展現(xiàn)出明確的療效。在該研究中，包括研究團隊先前已發(fā)現(xiàn)并報道的2名患者，所有4例攜帶CFAP251致病突變的患者，通過ICSI技術(shù)治療，均成功實現(xiàn)了臨床妊娠并誕下健康后代。小鼠實驗也同步驗證，即使使用基因敲除小鼠的畸形精子進行ICSI，也能發(fā)育成正常胚胎。 

總結(jié)與展望：精準醫(yī)療的新一步 

這項研究完成了一個從基因到病理、再到臨床解決方案的完整閉環(huán)：

機制層面：闡明了CFAP251如何通過調(diào)控精子結(jié)構(gòu)和能量雙重導(dǎo)致不育，并首次關(guān)聯(lián)了其與全身纖毛癥狀。

診斷層面：為MMAF的基因診斷清單增加了一個明確的新標志物（CFAP251），并提示需關(guān)注患者的綜合健康。

治療層面：為攜帶此特定基因突變的夫婦，提供了明確的、經(jīng)科學(xué)驗證的生育解決方案（ICSI），給予了他們確切的希望。

 未來，更多類似的研究將不斷豐富男性不育的精準診療地圖，讓更多家庭能夠找到屬于自己的、科學(xué)的生育路徑。

【 團隊介紹 】

上海市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心

上海市第一人民醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心是經(jīng)上海市衛(wèi)健委審批，國家衛(wèi)生健康委核準的可以實施輔助生殖技術(shù)的公立醫(yī)療機構(gòu)。學(xué)科成立于2015年，始終堅持“以患者為中心”，為求孕人群提供高質(zhì)量、全流程、可及性的助孕診療。中心在賀小進教授和李錚教授領(lǐng)導(dǎo)下，匯聚2名博導(dǎo)、6名高級職稱專家，構(gòu)建“臨床診療—科學(xué)研究—人才培養(yǎng)”平臺。

技術(shù)方面，中心以疑難病例為導(dǎo)向，圍繞嚴重男性不育、女性高齡胚胎質(zhì)量低下、卵巢功能減退/POI、反復(fù)種植失敗與反復(fù)ICSI失敗等痛點，形成可復(fù)用的技術(shù)組合：單層精子條鋪法聯(lián)合超高分辨率優(yōu)選顯微注射（SLS-IMSI）、卵子受精前培養(yǎng)技術(shù)、激光打尾精子篩選、極微量精子凍融技術(shù)、睪丸顯微取精；并通過激素精細管理與促排優(yōu)化提升POI患者結(jié)局，創(chuàng)新“透明帶處理后優(yōu)化囊胚培養(yǎng)技術(shù)”等，依托時差培養(yǎng)胚胎篩選和規(guī)范化“三代試管”平臺，構(gòu)建“評估精準化、胚胎培養(yǎng)精細化、臨床干預(yù)系統(tǒng)化”的技術(shù)范式。

在學(xué)術(shù)方面，團隊在配子形成與胚胎早期發(fā)育等領(lǐng)域持續(xù)產(chǎn)出，成果發(fā)表于《Nature Cell Biology》、《Nature Communications》、《Human Reproduction Update》等著名學(xué)術(shù)期刊，牽頭/參與多項中國專家共識與臨床指南，推進規(guī)范化同質(zhì)化。代表性工作包括胚胎表觀遺傳調(diào)控機制闡釋、男性不育致病基因圖譜拓展、單精子冷凍技術(shù)的優(yōu)化與載體改良，以及人群暴露與男性生育力研究。

面向未來，生殖醫(yī)學(xué)中心將持續(xù)完善診療體系、引進新設(shè)備與新技術(shù)，推動更多原創(chuàng)技術(shù)在臨床落地，提升累積活產(chǎn)率與母嬰結(jié)局。通過大數(shù)據(jù)與智能化平臺建設(shè)，強化隨訪管理和人群健康干預(yù)；通過多中心協(xié)作與臨床研究，形成具有競爭力的證據(jù)鏈。我們將一如既往把每一位患者的生命期望放在首位，用持續(xù)創(chuàng)新與溫暖醫(yī)療，成就更多家庭的“生育夢想”。