3月4日，澎湃新聞記者從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院獲悉，中國工程院院士、仁濟醫(yī)院院長夏強領(lǐng)銜的團隊，近日在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然?醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表全球首個運用肝臟靶向體內(nèi)堿基編輯技術(shù)治療雜合子家族性高膽固醇血癥的Ⅰ期臨床試驗結(jié)果。這一研究首次在人體中證實了該基因治療手段的安全性和有效性，為這一遺傳代謝性肝病患者擺脫終身用藥負擔(dān)帶來全新希望。

發(fā)布的論文。 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院 供圖

雜合子家族性高膽固醇血癥是常見的遺傳代謝性肝病，患者因低密度脂蛋白受體基因等突變，肝臟膽固醇代謝功能存在先天缺陷，低密度脂蛋白膽固醇從出生起便持續(xù)升高，早發(fā)冠心病、心肌梗死等動脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險極高。在此次研究之前，該病僅有終身規(guī)律用藥這一治療方式，患者面臨著巨大的用藥依從性挑戰(zhàn)，治療負擔(dān)沉重。

為破解這一臨床難題，夏強院士團隊肝臟外科萬平、楊太華項目組，在上海市精準基因編輯與臨床技術(shù)轉(zhuǎn)化重點實驗室、中德基因和細胞治療研究中心、上海交通大學(xué)、堯唐生物等多方支持下，研發(fā)出全新的體內(nèi)基因編輯治療策略。該策略借助高精度腺嘌呤堿基編輯器，精準沉默肝細胞前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）基因，同時采用N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）修飾的脂質(zhì)納米顆粒（LNP）肝臟遞送系統(tǒng)，實現(xiàn)基因編輯工具的雙通路肝細胞靶向遞送。

此次臨床試驗共納入6例患者，分為0.2、0.4、0.6 mg/kg三個劑量組開展研究，從有效性和安全性兩大維度驗證了該基因治療手段的臨床價值。有效性數(shù)據(jù)顯示，0.6mg/kg 高劑量組患者在接受治療后24周，血清PCSK9水平平均降低74.4%，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平平均降低52.3%，且降脂療效持續(xù)穩(wěn)定。安全性方面，臨床試驗中未發(fā)生3級及以上不良事件，也無患者因不良事件退出研究?；颊叱霈F(xiàn)的最常見不良反應(yīng)為發(fā)熱、肌痛等輸注相關(guān)反應(yīng)，均可在24小時內(nèi)自行緩解；部分患者出現(xiàn)的轉(zhuǎn)氨酶一過性升高，通常在短期內(nèi)恢復(fù)正常。此外，研究團隊通過多維度技術(shù)全面評估脫靶風(fēng)險，未檢測到DNA或RNA水平的脫靶編輯，證實了該治療手段的精準性。

此次研究取得的成果，實現(xiàn)了雜合子家族性高膽固醇血癥治療的重要突破：患者僅需單次靜脈輸注該基因編輯藥物，即可實現(xiàn)長期穩(wěn)定降脂，其療效與現(xiàn)有PCSK9單抗相當(dāng)，卻無需終身規(guī)律用藥，從根本上解決了傳統(tǒng)療法的依從性難題。

夏強表示，家族性高膽固醇血癥患者的終身服藥需求帶來了沉重的治療負擔(dān)，而此次研究首次證明，一次靜脈輸注的堿基編輯治療就能實現(xiàn)持久降脂，為患者減輕用藥負擔(dān)、實現(xiàn)疾病的長期控制帶來了新希望。后續(xù)，該研究團隊將對參與臨床試驗的患者開展長達15年的長期隨訪，持續(xù)監(jiān)測治療效果，同時還將進一步優(yōu)化脂質(zhì)納米顆粒配方，力求提升治療的臨床獲益，推動這一創(chuàng)新療法向更成熟的臨床應(yīng)用階段邁進。