在人類與癌癥的漫長博弈中，免疫治療的出現(xiàn)為抗癌戰(zhàn)場帶來全新的可能。不同于傳統(tǒng)治療直接殺傷腫瘤細(xì)胞，免疫治療的核心在于激活并重塑機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)，使其追擊并清除癌細(xì)胞。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如PD-1/PD-L1）和過繼細(xì)胞療法（如CAR-T細(xì)胞治療）相繼取得突破性進(jìn)展。但其療效局限性也越發(fā)凸顯，促使人們尋找免疫治療失效的根本原因。

▲楊帆

越來越多的證據(jù)將答案引向腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜生態(tài)——腫瘤并非孤立存在，而是構(gòu)建了一座高度組織化的“免疫堡壘”，但以T細(xì)胞為核心的免疫治療面臨三重關(guān)鍵障礙：一是“進(jìn)不去”——T細(xì)胞難以有效浸潤腫瘤；二是“看不見”——進(jìn)入腫瘤的T細(xì)胞中有大量是無法識(shí)別腫瘤抗原的旁觀者細(xì)胞；三是“殺不動(dòng)”——免疫抑制性細(xì)胞和信號(hào)在局部高度富集，持續(xù)削弱T細(xì)胞的效應(yīng)功能。

如何將“旁觀者”轉(zhuǎn)化為有效的殺傷力量，并將免疫抑制轉(zhuǎn)化為免疫協(xié)同？上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院研究員楊帆提出了一種不同于傳統(tǒng)單靶點(diǎn)干預(yù)的思路——以“多細(xì)胞協(xié)同”作為核心的免疫治療新策略：通過設(shè)計(jì)新型多特異性T細(xì)胞接合器抗體，讓腫瘤微環(huán)境中的多種細(xì)胞形成作戰(zhàn)合力，為破解難治性腫瘤的免疫治療瓶頸開辟了新路徑。

本草筑基·西醫(yī)深耕——厚積薄發(fā)的跨界修行路

“我可能算是一名非典型的腫瘤免疫領(lǐng)域的科研人員”——楊帆常這樣形容自己?！胺堑湫汀?，源于他橫跨中醫(yī)藥與現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)的獨(dú)特科研軌跡。

楊帆的科研起點(diǎn)，來自上海中醫(yī)藥大學(xué)。本科至博士，他在王崢濤、楊莉等恩師指導(dǎo)下系統(tǒng)接受了中藥抗腫瘤研究訓(xùn)練，從成分分析到藥效、藥代與藥理學(xué)評估。更重要的是，中醫(yī)藥所強(qiáng)調(diào)的“整體觀”塑造了他的科研思維，使他很早便意識(shí)到：腫瘤這類高度復(fù)雜的疾病，并非源于單一分子失控，而是多層級、多節(jié)點(diǎn)協(xié)同失衡的結(jié)果。

但在長期的中醫(yī)藥研究中，楊帆也越來越深刻地認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的局限：特異性不足，直接殺傷腫瘤細(xì)胞的效果不及西藥精準(zhǔn)；多成分、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制如同“黑箱”，缺乏現(xiàn)代科學(xué)的清晰解析。在腫瘤免疫領(lǐng)域飛速發(fā)展的10年間，中藥抗腫瘤研究受阻，核心癥結(jié)就在于學(xué)界始終以西藥“單一成分、單一靶點(diǎn)”的思路拆解中醫(yī)藥，未能真正挖掘其多成分協(xié)同調(diào)控的核心奧義。這一認(rèn)知，促使他做出了關(guān)鍵選擇：走向現(xiàn)代腫瘤免疫學(xué)前沿。

2017年，楊帆遠(yuǎn)赴美國賓夕法尼亞大學(xué)樊懿課題組開啟博士后研究，正式開啟跨界轉(zhuǎn)型。“那段時(shí)間真的太難了，相當(dāng)于在30到35歲這個(gè)科研黃金期，我選擇了一條最‘繞遠(yuǎn)’的上山路。”楊帆回憶。樊老師研究方向聚焦腦腫瘤的微環(huán)境調(diào)控，尤其關(guān)注腫瘤血管、髓系細(xì)胞與抗腫瘤免疫的相互作用，與楊帆此前的研究積累毫無交集。為此，他從零開始系統(tǒng)學(xué)習(xí)免疫學(xué)理論與實(shí)驗(yàn)體系，逐步建立起對腫瘤免疫系統(tǒng)性調(diào)控的理解框架。

轉(zhuǎn)型的代價(jià)是真實(shí)而沉重的，在賓夕法尼亞大學(xué)的前4年里，楊帆始終未有任何成果產(chǎn)出，長期承受跨領(lǐng)域轉(zhuǎn)型帶來的學(xué)術(shù)和職業(yè)壓力。他在腫瘤免疫領(lǐng)域的學(xué)術(shù)積累尚淺，短期內(nèi)難以在國際頂刊發(fā)表論文；同時(shí)，國內(nèi)科研崗位的競爭日趨激烈，缺乏相關(guān)領(lǐng)域成果的他，未來回國求職、申請科研項(xiàng)目都將面臨重重阻礙。不少人勸他放棄，回到熟悉的中醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)で蟀卜€(wěn)，但他依然選擇堅(jiān)守方向。

支撐楊帆穿越這段沉寂歲月的，除了內(nèi)心對科研的赤誠執(zhí)念，更離不開樊懿和龔燕晴老師的引導(dǎo)與支持。兩位老師并未因其零基礎(chǔ)而設(shè)限，而是引導(dǎo)他獨(dú)立拆解科學(xué)問題，重構(gòu)研究邏輯，使他逐漸建立穩(wěn)固的科研底框架。另外，在科研與人生都面臨重大不確定性的階段，愛人韓雨奇始終給予他堅(jiān)定而無條件的支持。這份來自家庭的理解與信任，成為他能夠心無旁騖投入科研、堅(jiān)持走完轉(zhuǎn)型之路的重要力量。時(shí)至今日，每當(dāng)回顧那段日子，他對導(dǎo)師的知遇之恩與家人的支持，始終心懷感念。

多年積累，終迎突破。此后，楊帆以第一和通訊作者身份接連在國際頂刊發(fā)表多篇論文，系統(tǒng)揭示實(shí)體瘤血管或髓系細(xì)胞重塑對免疫治療響應(yīng)的關(guān)鍵作用。從中醫(yī)藥整體調(diào)控理念，到現(xiàn)代腫瘤的精準(zhǔn)機(jī)制解析，楊帆的“非典型”求學(xué)路，看似是繞遠(yuǎn)的跨界冒險(xiǎn)，實(shí)則是一場循序漸進(jìn)的積累與沉淀。兩種研究范式在他的探索中不斷碰撞、融合，最終淬煉出“多細(xì)胞協(xié)同”的獨(dú)特科研思維，為之后突破腫瘤免疫治療瓶頸、開辟全新研究路徑做好了充分準(zhǔn)備。

錨定痛點(diǎn)·協(xié)同破局——多特異性抗體的科研攻堅(jiān)與成果落地

2023年，在莊光磊教授的引薦下，楊帆加盟上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院?！盎貒拔揖兔鞔_了要開發(fā)一種全新的免疫治療策略，當(dāng)時(shí)很多人都帶著海優(yōu)等身份回國，我沒拿到任何‘人才帽子’，就想找個(gè)合適平臺(tái)，盡快把自己的想法做出來?！边@份略顯倉促的決定背后是他對科研初心的篤定。所幸，仁濟(jì)醫(yī)院開放的科研生態(tài)與完善的平臺(tái)條件，以及婦產(chǎn)科狄文、邱麗華、殷霞等老師的幫助與支持，使楊帆得以快速組建團(tuán)隊(duì)，以上海市婦科腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室課題組長（PI）的身份，系統(tǒng)推進(jìn)免疫治療新策略的探索。

在這一過程中，與莊光磊老師的交流與討論，對研究方向的聚焦和落地起到了重要推動(dòng)作用。雙方逐步形成共識(shí)：腫瘤免疫治療失敗的核心，并非某一信號(hào)是否被阻斷，而在于整體腫瘤微環(huán)境中多種細(xì)胞功能狀態(tài)的系統(tǒng)性失衡；傳統(tǒng)多藥組合方案存在治療窗口受限、毒性難控等挑戰(zhàn)；因此，急需一種能夠通過單一分子協(xié)同調(diào)控多類細(xì)胞功能的治療策略。在這一思路指引下，楊帆團(tuán)隊(duì)將研究重心鎖定于多特異性抗體這一技術(shù)路徑，通過模塊化設(shè)計(jì)，實(shí)現(xiàn)腫瘤精準(zhǔn)靶向、T細(xì)胞定向激活，以及髓系細(xì)胞功能重塑，從而以“單藥一體化”的方式調(diào)動(dòng)多種細(xì)胞協(xié)同作戰(zhàn)，為破解“免疫冷腫瘤”的治療困境提供了新的可能。

2025年12月10日，團(tuán)隊(duì)相關(guān)成果發(fā)表于《自然·生物醫(yī)學(xué)工程》（Nature Biomedical Engineering）。團(tuán)隊(duì)自主開發(fā)的多特異性T細(xì)胞接合器抗體B7H3×CD3×PDL1，以“分級親和力驅(qū)動(dòng)”結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)實(shí)現(xiàn)三大核心功能：高親和力雙價(jià)結(jié)構(gòu)錨定腫瘤細(xì)胞B7H3抗原，保障靶向精準(zhǔn)；內(nèi)嵌式CD3模塊采用“條件性激活”設(shè)計(jì)，僅結(jié)合腫瘤后才暴露并啟動(dòng)T細(xì)胞激活，從根源規(guī)避脫靶風(fēng)險(xiǎn)；低親和力PD-L1模塊溫和捕獲巨噬細(xì)胞，搭建細(xì)胞協(xié)同橋梁。研究成果的精妙之處在于構(gòu)建“多細(xì)胞作戰(zhàn)閉環(huán)”：抗體錨定腫瘤后，先激活原本“袖手旁觀”的T細(xì)胞使其成為殺傷主力；同時(shí)通過PD-L1模塊招募巨噬細(xì)胞，激活后的T細(xì)胞釋放IFN-γ，既誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促炎表型，又上調(diào)其PD-L1表達(dá)以納入更多協(xié)同細(xì)胞；而巨噬細(xì)胞分泌的IL-15反哺T細(xì)胞增殖，強(qiáng)化殺傷持久性，最終形成“激活—增殖—再激活”的放大效應(yīng)。該機(jī)制徹底擺脫傳統(tǒng)治療對腫瘤特異性T細(xì)胞的依賴，即便在“免疫冷腫瘤”中也能實(shí)現(xiàn)“以少勝多”的抗腫瘤效果。

目前，楊帆團(tuán)隊(duì)的相關(guān)研究已獲得國家級青年人才項(xiàng)目及國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目的支持，并正與企業(yè)合作推進(jìn)成果轉(zhuǎn)化，圍繞工程化生產(chǎn)、安全性評價(jià)開展系統(tǒng)優(yōu)化，力爭加速該新型多特異性抗體向臨床應(yīng)用邁進(jìn)。

展望未來，楊帆團(tuán)隊(duì)將沿著兩條主線持續(xù)推進(jìn)腫瘤免疫治療研究：一方面，加速現(xiàn)有多特異性抗體成果的工程化與臨床轉(zhuǎn)化；另一方面，嘗試將腫瘤免疫治療從傳統(tǒng)的“分子級干預(yù)”推進(jìn)至“空間級重構(gòu)”。通過系統(tǒng)描繪不同患者腫瘤局部多細(xì)胞協(xié)作網(wǎng)絡(luò)的空間組織與功能狀態(tài)，團(tuán)隊(duì)致力于建立一種以多特異性抗體重建空間免疫協(xié)同為核心的分層治療范式。至此，從中醫(yī)藥的整體觀出發(fā)，走向現(xiàn)代腫瘤免疫的精準(zhǔn)調(diào)控，楊帆以跨界思維打破學(xué)科壁壘，以多細(xì)胞協(xié)同重塑免疫治療邏輯。在攻克癌癥的道路上，他與團(tuán)隊(duì)正一步一個(gè)腳印，朝著讓科研成果真正惠及患者的目標(biāo)穩(wěn)步前行。