在晚期非小細(xì)胞肺癌的治療語境中，“病灶體積減少一半”通常意味著標(biāo)準(zhǔn)方案正在發(fā)揮作用，而不是發(fā)生在多線治療后。更少見的是，這樣的變化出現(xiàn)在一位已經(jīng)接受過免疫檢查點抑制劑、仍出現(xiàn)新發(fā)病灶的患者身上。

在這例病例中，患者在4.5 個月內(nèi)完成了6次自體 NK 細(xì)胞回輸，同時聯(lián)合使用貝伐珠單抗和化療藥物。影像學(xué)評估顯示，原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，主觀疼痛完全消失，且未觀察到顯著治療相關(guān)不良反應(yīng)。

這并非隨機(jī)對照試驗的數(shù)據(jù)，而是一段完整、可回溯的臨床過程記錄。正因為它足夠具體，也更容易暴露出一些值得深入討論的關(guān)鍵信息：當(dāng)免疫治療效果受限時，真正卡住療效的，究竟是“免疫細(xì)胞不夠”，還是“環(huán)境不允許它發(fā)揮作用”。

 01  NK 細(xì)胞的殺傷能力，并不只取決于數(shù)量 

自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）被認(rèn)為是先天免疫系統(tǒng)中對腫瘤最“直接”的執(zhí)行者之一。它們不依賴特異性抗原呈遞，就能通過受體信號判斷細(xì)胞是否異常，并迅速發(fā)起殺傷反應(yīng)，這也是 NK 細(xì)胞在血液腫瘤中表現(xiàn)相對突出的原因。

▲首次診斷時對原發(fā)腫瘤進(jìn)行CT掃描檢查（A）。

但在實體瘤中，NK 細(xì)胞長期面臨一個現(xiàn)實問題：它們很難進(jìn)入腫瘤組織，也很難在腫瘤內(nèi)部保持功能活性。多項基礎(chǔ)與轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤微環(huán)境中的缺氧、乳酸堆積以及免疫抑制性細(xì)胞因子，會顯著削弱 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性。

這意味著，即便通過體外擴(kuò)增獲得數(shù)量充足的自體 NK 細(xì)胞，如果進(jìn)入體內(nèi)后仍然被“困在門外”，治療效果依舊有限。這也是為什么在不少早期 NK 細(xì)胞臨床嘗試中，安全性往往可控，但療效卻呈現(xiàn)出較大的個體差異。數(shù)量之外，是否具備一個“可工作的戰(zhàn)場”，逐漸成為決定 NK 細(xì)胞療效上限的關(guān)鍵變量。

 02  貝伐珠單抗的價值，不止是抑制血管生成 

貝伐珠單抗最初被用于阻斷腫瘤血管生成，但近年來的研究不斷揭示，它對腫瘤免疫環(huán)境的影響同樣重要。長期高表達(dá)的VEGF不僅會誘導(dǎo)異常血管生成，還會造成血管結(jié)構(gòu)紊亂和局部缺氧，使免疫細(xì)胞難以有效進(jìn)入腫瘤組織。

▲一線治療一年后病情進(jìn)展：原發(fā)腫瘤（A）、左鎖骨上淋巴結(jié)（B）。

與此同時，VEGF還會推動調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞和髓系抑制細(xì)胞的擴(kuò)增，進(jìn)一步放大免疫抑制信號。在這樣的背景下，即使體內(nèi)存在具備殺傷潛力的免疫細(xì)胞，它們也往往難以真正參與戰(zhàn)斗。

抗VEGF治療在一定時間窗口內(nèi)可以改善血管結(jié)構(gòu)、降低局部缺氧水平，從而提高免疫細(xì)胞進(jìn)入腫瘤的可能性。這一邏輯已經(jīng)在大型臨床研究中得到印證：在晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌中，將免疫治療與貝伐珠單抗納入同一方案，能夠在部分人群中帶來更持久的生存獲益。這為“先調(diào)整環(huán)境、再增強(qiáng)免疫”的聯(lián)合思路提供了現(xiàn)實支點。

 03  聯(lián)合治療的意義，藏在“系統(tǒng)協(xié)同”里 

將自體NK細(xì)胞回輸與貝伐珠單抗放在同一治療框架中，本質(zhì)上是一種對腫瘤免疫生態(tài)的系統(tǒng)性干預(yù)。一方面，通過體外擴(kuò)增補(bǔ)充具有殺傷潛力的效應(yīng)細(xì)胞；另一方面，通過抗血管生成改善它們進(jìn)入并發(fā)揮作用的條件。

▲原發(fā)腫瘤在聯(lián)合治療前后。

從結(jié)果看，這位患者在4.5個月內(nèi)完成6次回輸后，病灶體積減少約 50%，疼痛癥狀完全緩解，且未報告明顯治療相關(guān)毒性。這些變化很難簡單歸因于某一個單獨因素，更像是多重機(jī)制共同作用后的結(jié)果。

它并不能被理解為“NK 細(xì)胞治好了癌癥”，但提供了一個清晰信號：當(dāng)免疫治療進(jìn)入平臺期時，問題可能并不完全出在免疫細(xì)胞本身，而是出在它們所處的戰(zhàn)場環(huán)境。這類病例的價值，正是在于幫助研究者和臨床醫(yī)生更精確地拆解“免疫失敗”的真實原因。

 04  從單一強(qiáng)化，到整體重塑 

這例聯(lián)合治療的意義，并不在于證明某一種新技術(shù)已經(jīng)成熟，而在于展示了一種思路轉(zhuǎn)變的可能性。腫瘤免疫治療正在從“不斷疊加免疫刺激”，逐步轉(zhuǎn)向“重塑免疫可工作的環(huán)境”。

▲評估患者治療前后的生活質(zhì)量?；颊叩恼w情況有所改善，癥狀顯著減輕。

對于晚期肺癌這樣高度復(fù)雜的疾病而言，免疫細(xì)胞、血管結(jié)構(gòu)和微環(huán)境信號本就彼此糾纏，任何單一環(huán)節(jié)的強(qiáng)化都可能很快觸及天花板。將這些因素放在同一邏輯鏈中重新審視，或許比尋找“更強(qiáng)的免疫細(xì)胞”更接近真實的突破路徑。

這，正是這類病例最值得被反復(fù)討論、也最值得被記住的地方。

 注  參考文獻(xiàn) 

A case of response to combination treatment with autologous immunotherapy and bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer

https://doi.org/10.1016/j.rmcr.2022.101804