在臨床實踐中，自身免疫性甲狀腺疾病常常呈現(xiàn)出一種“時間錯位”：甲狀腺功能的異常，似乎是疾病的起點，但回溯免疫狀態(tài)就會發(fā)現(xiàn)，真正的變化往往發(fā)生得更早?？贵w逐漸升高、炎癥反復波動，病程在不知不覺中被拉長，卻很難用單一指標解釋清楚。

這也引出了一個長期被忽略的問題——免疫系統(tǒng)內(nèi)部的異常，是如何被持續(xù)放大的？近年來，外泌體這一微小卻高度活躍的細胞外囊泡，逐漸被認為是免疫信號擴散的重要媒介。它不直接決定疾病是否發(fā)生，卻可能在關(guān)鍵階段不斷強化錯誤的免疫信息，使局部異常演變?yōu)橄到y(tǒng)性失衡。正是在這一背景下，外泌體被重新審視，并被放入自身免疫性甲狀腺疾病的研究核心。

 01  外泌體并非“旁觀者”，而是免疫信號的中繼與放大者 

外泌體是一類廣泛存在于體液中的納米級囊泡，幾乎所有細胞都可分泌。但真正讓它進入免疫研究視野的，并不是“普遍存在”，而是它所攜帶的信息屬性。

研究表明，外泌體可選擇性裝載蛋白、脂質(zhì)及多種核酸分子，并在細胞之間精準傳遞。在免疫系統(tǒng)中，這種傳遞并非中性行為。當抗原呈遞細胞釋放攜帶自身抗原或炎癥信號的外泌體時，它們可以進入淋巴系統(tǒng)，激活更多免疫細胞，擴大原本有限的應答范圍。

這種機制，使外泌體成為一種“信號中繼站”：它不制造第一道免疫反應，卻能夠讓已有的免疫偏差被反復復制、層層疊加。正因為如此，在自身免疫疾病中，外泌體被視為免疫失衡從局部走向系統(tǒng)化的重要推動力量。

 02  在Hashimoto甲狀腺炎中，外泌體如何推動免疫失衡固化 

在Hashimoto甲狀腺炎（HT）中，外泌體的作用已有較為明確的實驗證據(jù)支持。多項研究發(fā)現(xiàn)，HT患者血清中的外泌體不僅數(shù)量發(fā)生變化，其成分也呈現(xiàn)明顯異常。

▲外泌體在兩種免疫類型中的作用。

其中，外泌體中熱休克蛋白HSP60的升高尤為突出。研究顯示，這一蛋白水平與TPOAb、TGAb等自身抗體呈正相關(guān)，并可直接作用于樹突狀細胞。通過激活TLR2、TLR3等信號通路，外泌體促使炎癥反應持續(xù)存在。

在功能層面，HT來源的外泌體與健康人免疫細胞共培養(yǎng)后，會顯著增加Th1和Th17細胞比例，同時抑制調(diào)節(jié)性T細胞的分化。免疫耐受被削弱，促炎信號占據(jù)主導，疾病因此難以自行終止。

這意味著，外泌體并不是免疫紊亂的“記錄者”，而是參與其中的“推動者”。它使原本可能可控的免疫偏移，逐漸演變?yōu)榉€(wěn)定而頑固的失衡狀態(tài)。

 03  Graves病與眼病表現(xiàn)：外泌體的多重角色與調(diào)節(jié)潛能 

相比HT，Graves病（GD）中外泌體的作用更具復雜性。研究發(fā)現(xiàn)，GD患者血清外泌體中可檢測到多種與疾病密切相關(guān)的分子，包括TSHR、IGF-1R及TPO等。其中，IGF-1R水平與TRAb滴度呈顯著相關(guān)，提示外泌體可能參與自身抗原的擴散和免疫反應的持續(xù)激活。

但值得注意的是，并非所有證據(jù)都指向單一方向。部分研究提出，某些攜帶TSHR的外泌體可能在特定條件下結(jié)合循環(huán)中的自身抗體，從而在一定程度上緩沖免疫刺激。這種“促進”與“調(diào)節(jié)”并存的現(xiàn)象，使外泌體在GD中的角色更接近動態(tài)調(diào)節(jié)者。

在Graves眼病中，外泌體的參與同樣引人關(guān)注?；颊邷I液中的外泌體含有多種炎癥和組織重塑相關(guān)蛋白，可刺激眶部成纖維細胞釋放炎癥因子，推動局部病變進展。這些發(fā)現(xiàn)進一步說明，外泌體不僅參與甲狀腺本身的免疫過程，也可能介入其外周表現(xiàn)。

 04  從研究走向應用：外泌體的診斷價值與干預前景 

正因為外泌體穩(wěn)定存在于體液中，并能真實反映免疫狀態(tài)的變化，它逐漸被視為一種具有潛力的生物標志物候選。與傳統(tǒng)抗體檢測相比，外泌體所攜帶的信息，可能更早揭示免疫系統(tǒng)的異常走向。

在實驗研究層面，通過調(diào)控外泌體的釋放、成分或作用路徑，影響免疫細胞分化的設想也正在被探索。這并不意味著治療手段已然成熟，但至少表明，外泌體正在從“被觀察對象”轉(zhuǎn)變?yōu)椤翱筛深A節(jié)點”。

回到自身免疫性甲狀腺疾病的本質(zhì)，外泌體研究帶來的最大改變，并不在于某一個技術(shù)突破，而在于認知層面的更新——理解疾病，不只是關(guān)注結(jié)果，而是看清免疫信號如何被傳遞、被放大，并最終失控。

 注明  參考文獻 

The Roles of Exosomes in Immunoregulation and Autoimmune Thyroid Diseases

Junli Zou, Huiyong Peng ,Yingzhao Liu

DOI：10.3389/fimmu.2021.757674