肝臟是"沉默的器官"，而原發(fā)性膽汁性膽管炎（PBC）更是一個(gè)"緩慢的殺手"。由于早期缺乏特異性癥狀，這個(gè)罕見病正悄然困擾著越來越多的中國患者。

今年1月，治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的創(chuàng)新藥Seladelpar在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院開出中國內(nèi)地首張?zhí)幏?。Seladelpar是全球首個(gè)獲批用于治療原發(fā)性膽汁性膽管炎的強(qiáng)效選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）激動(dòng)劑，適用于與熊去氧膽酸（UDCA）聯(lián)合治療UDCA應(yīng)答不佳的PBC成人患者，或作為單藥用于治療無法耐受UDCA的PBC成人患者。

作為此次開出Seladelpar國內(nèi)首張?zhí)幏降膶＜?，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心首席專家賈繼東教授在接受澎湃新聞（www.xinlihui.cn）采訪時(shí)表示，創(chuàng)新藥物既能顯著改善PBC患者的生化指標(biāo)，也能緩解瘙癢癥狀，真正實(shí)現(xiàn)“一石二鳥”的治療效果。

賈繼東教授現(xiàn)場開具Seladelpar首張?zhí)幏?。受訪者供圖

原發(fā)性膽汁性膽管炎是“罕見病中的常見病”

原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種罕見的、易被忽視的慢性自身免疫性肝病，已被納入我國《第二批罕見病目錄》。這一疾病使人體免疫失調(diào)，破壞膽管上皮細(xì)胞，從而導(dǎo)致膽汁淤積，造成肝臟炎癥和纖維化。若不進(jìn)行有效干預(yù)或治療應(yīng)答不佳，可能進(jìn)一步進(jìn)展至肝硬化并出現(xiàn)消化道出血、腹水、肝性腦病等并發(fā)癥，最終導(dǎo)致肝功能衰竭。除了疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)外，瘙癢是PBC患者最常見的癥狀之一，超過70%的患者在不同階段受到瘙癢的困擾，導(dǎo)致睡眠不足，加劇疲勞，并對(duì)生活質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響。

“很多人覺得罕見病就是‘小眾病’，但PBC在罕見病里算得上‘常見病’?！辟Z繼東解釋，我國PBC的患病率為20.5/10萬，與其他肝臟疾病相比，這個(gè)數(shù)字顯得很低?！鞍l(fā)病率最高的是代謝相關(guān)脂肪肝，患病率大概在25%-30%，慢性乙型肝炎表面抗原陽性率在我國1-60歲人群中約占5.8%。但是，PBC在臨床中被發(fā)現(xiàn)的頻率正持續(xù)上升?！?/p>

這種“罕見病中的常見病”屬性，源于診斷水平提升與認(rèn)知普及。賈繼東教授回憶，上世紀(jì)50年代后，PBC最初被認(rèn)為是西方國家白人特有的疾病，直到2000年后，隨著我國臨床醫(yī)生對(duì)該病的認(rèn)識(shí)加深，以及診斷特異性抗體檢測(cè)的普及，越來越多病例被精準(zhǔn)識(shí)別?！翱梢钥隙ǖ氖?，診斷手段的進(jìn)步讓這種‘隱藏疾病’浮出水面?！彼a(bǔ)充道，由于友誼醫(yī)院在 PBC 診療領(lǐng)域的工作積累，還形成了明顯的轉(zhuǎn)診效應(yīng)，很多北方地區(qū)及部分南方地區(qū)的患者都會(huì)專程前來就診。

作為一種自身免疫性疾病，PBC的發(fā)病機(jī)制頗具特點(diǎn)。賈繼東解釋，“自身免疫就是自身不認(rèn)識(shí)自己的抗原，對(duì)自己發(fā)起攻擊。正常情況下我們的免疫系統(tǒng)是保護(hù)自己，防御外來入侵的微生物等。但由于它的功能紊亂，把自身組織當(dāng)成了敵人?！?/p>

最讓臨床醫(yī)生擔(dān)憂的是PBC“沉默進(jìn)展”的特性?！案闻K是‘沉默的器官’，代償能力極強(qiáng)，早期PBC患者幾乎沒有特異性癥狀，很多人只是在常規(guī)體檢中發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶升高，卻不知道這是肝病的信號(hào)?！辟Z繼東表示，部分患者會(huì)出現(xiàn)乏力、瘙癢等不典型癥狀，但這些癥狀太普遍，“乏力可能被當(dāng)成勞累，瘙癢會(huì)去看皮膚科，很少有人會(huì)聯(lián)想到肝病”。

直到病情進(jìn)展到一定階段，才會(huì)出現(xiàn)脾大、白細(xì)胞減少、血小板減少等肝硬化相關(guān)表現(xiàn)，此時(shí)治療難度已明顯增加。而瘙癢這一“非特異性癥狀”，對(duì)部分患者的生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重打擊。“很多人覺得瘙癢不算大病，但嚴(yán)重的PBC相關(guān)瘙癢會(huì)讓患者徹夜難眠，全身抓撓導(dǎo)致皮膚出血、疤痕增生、色素沉著?！辟Z繼東教授透露，在國外，嚴(yán)重頑固性瘙癢甚至被列為肝移植的獨(dú)立指征。

更值得警惕的是，PBC的患者群體正呈現(xiàn)新變化。傳統(tǒng)認(rèn)知中，PBC好發(fā)于中老年女性，男女比例約1:9，但近年來男性患者比例已上升至20%甚至更高。“雖然女性仍占多數(shù)，但男性患者的增加提醒我們，所有出現(xiàn)不明原因堿性磷酸酶升高的人群，都需要警惕PBC的可能?！辟Z繼東強(qiáng)調(diào)，這種疾病的進(jìn)展雖緩慢，但很難逆轉(zhuǎn)，早期干預(yù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

“一石二鳥”破解疾病治療雙重難題

長期以來，PBC的治療領(lǐng)域一直存在 “治標(biāo)難、治本更難”的困境?！斑^去幾十年，全球范圍內(nèi)獲批的PBC治療藥物只有熊去氧膽酸（UDCA），它是治療的基石，但絕非萬能?！辟Z繼東說。

“顧名思義，熊去氧膽酸原本是從熊膽中提取的成分，但人的膽汁也含有少量此成分。最初，合成或半合成的熊去氧膽酸被用于治療膽結(jié)石，后來發(fā)現(xiàn)對(duì)膽結(jié)石效果不佳，卻意外發(fā)現(xiàn)對(duì)PBC有一定的生化應(yīng)答，于是成為了這一疾病的主流治療藥物。”賈繼東介紹，該藥物相對(duì)安全，能讓大部分患者的生化指標(biāo)得到改善，但仍有30%-40% 的患者存在“應(yīng)答不佳”的情況——即用藥后堿性磷酸酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等關(guān)鍵指標(biāo)改善不明顯，或達(dá)不到預(yù)期標(biāo)準(zhǔn)。

在臨床需求背景下，新的治療選擇為患者帶來了希望。賈繼東介紹，近年來，針對(duì)PBC的治療研究取得了一定進(jìn)展，一些新的作用機(jī)制藥物正在探索中，為應(yīng)答不佳的患者提供了更多可能性。

首張?zhí)幏降幕颊甙咐舱凵涑鯬BC患者的普遍困境?；颊咝ⅲɑ┦且晃淮_診為原發(fā)性膽汁性膽管炎多年的中年女性患者，起初因?qū)υ摬≌J(rèn)識(shí)不足未及時(shí)接受規(guī)范治療，近一年來雖使用一線藥物治療但生化應(yīng)答不佳，令她對(duì)病情進(jìn)展感到擔(dān)憂。在了解到Seladelpar可作為新的治療選擇后，她表達(dá)了強(qiáng)烈的用藥意愿，希望后續(xù)的治療不再被耽誤。今年1月，小劉在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院順義院區(qū)拿到了由賈繼東教授開具的中國內(nèi)地首張Seladelpar處方，成為國內(nèi)首位接受該藥治療的PBC患者。

作為全球首個(gè)強(qiáng)效選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體δ（PPARδ）激動(dòng)劑，它的核心優(yōu)勢(shì)被賈繼東概括為“一石二鳥”：“既能顯著改善患者的生化指標(biāo)，又能緩解瘙癢癥狀，這是過去的幾乎所有藥物很難實(shí)現(xiàn)的雙重獲益?！?/p>

賈繼東進(jìn)一步介紹：“Seladelpar對(duì)于降低堿性磷酸酶（ALP）等關(guān)鍵生化指標(biāo)的積極作用，及其良好的安全性和耐受性，已經(jīng)獲得多項(xiàng)國際臨床研究的證實(shí)：2024年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的III期研究RESPONSE顯示，治療12個(gè)月后，Seladelpar不僅能有效實(shí)現(xiàn)生化應(yīng)答，還可顯著緩解中重度瘙癢；長期隨訪研究ASSURE也證實(shí)其效果持久且安全性良好。此外，來自上述兩項(xiàng)研究中的亞裔亞組分析顯示，Seladelpar在亞裔PBC患者的生化應(yīng)答率、ALP下降幅度及安全性方面，均展現(xiàn)出良好的趨勢(shì)，這些數(shù)據(jù)也為中國患者的治療選擇提供了循證支持?！?/p>

值得一提的是，首張?zhí)幏降拈_具，背后是我國罕見病藥物保障體系的持續(xù)完善。賈繼東表示，這一突破得益于北京天竺罕見病藥物臨床急需臨時(shí)進(jìn)口政策?！鞍凑粘Ｒ?guī)流程，創(chuàng)新藥需要在中國完成臨床試驗(yàn)、獲得批準(zhǔn)后才能上市使用，但罕見病藥物的臨床試驗(yàn)和審批周期均長，患者等不起?！?/p>

然而，特殊通道只是起點(diǎn)而非終點(diǎn)?！敖裉焱ㄟ^特殊渠道能夠?yàn)榛颊邘碇委熛Ｍ呛芎玫氖?，但畢竟是特殊的渠道，我們希望通過臨床試驗(yàn)，盡快在中國得到批準(zhǔn)并正規(guī)進(jìn)口，這樣才能惠及更多患者?！辟Z繼東期待，未來在中國正式上市后，盡快通過國家談判等機(jī)制納入醫(yī)保，使更多患者受益。