近年來(lái)，網(wǎng)絡(luò)上一直出現(xiàn)流感抗病毒藥物耐藥的說(shuō)法，這一說(shuō)法是否屬實(shí)？

張文宏團(tuán)隊(duì)發(fā)表的研究論文。網(wǎng)站截圖

1月23日，澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者從復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科張文宏團(tuán)隊(duì)獲悉，其團(tuán)隊(duì)聯(lián)合國(guó)內(nèi)多家研究機(jī)構(gòu)，完成了一項(xiàng)覆蓋近4000例中國(guó)患者的真實(shí)世界研究。該研究首次全面評(píng)估了抗流感藥物“瑪巴洛沙韋”自2021年在中國(guó)上市后，流感病毒對(duì)其敏感性的變化狀況。

研究結(jié)果顯示，在中國(guó)大陸，所有已知與瑪巴洛沙韋敏感性降低相關(guān)的突變總體檢出率僅為0.05%。值得注意的是，在全球其他地區(qū)曾有報(bào)道的標(biāo)志性耐藥突變I38T，在本研究中未被檢測(cè)到。這表明，盡管I38T是明確的耐藥性突變位點(diǎn)，但由于其顯著降低的病毒適應(yīng)性，該突變株在自然傳播中不具備競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

這也是中國(guó)首個(gè)針對(duì)瑪巴洛沙韋耐藥性的基礎(chǔ)研究成果，填補(bǔ)了國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域基礎(chǔ)研究的空白。同時(shí)，研究結(jié)果與中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流感周報(bào)中瑪巴洛沙韋耐藥率為0的監(jiān)測(cè)結(jié)果形成呼應(yīng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了該藥物在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用的有效性和安全性，更建立了基礎(chǔ)研究與臨床監(jiān)測(cè)的互補(bǔ)體系，對(duì)推動(dòng)流感防控科學(xué)化、精準(zhǔn)化具有重要意義。

僅發(fā)現(xiàn)一個(gè)新型敏感性降低位點(diǎn)，且流行率極低

流感是一種可造成嚴(yán)重后果的傳染病，對(duì)全球公眾健康構(gòu)成了重大威脅。在中國(guó)，流感每年造成超過(guò)200萬(wàn)例急性呼吸道感染住院病例，其中約9萬(wàn)例與流感病毒直接相關(guān)。

張文宏團(tuán)隊(duì)指出，過(guò)去，關(guān)于瑪巴洛沙韋耐藥的數(shù)據(jù)多來(lái)自國(guó)外或臨床試驗(yàn)。既往研究顯示，I38X突變雖可降低瑪巴洛沙韋敏感性，但同時(shí)伴隨明顯的復(fù)制適應(yīng)性代價(jià)，因此在自然人群中難以長(zhǎng)期維持，通常呈現(xiàn)低頻、短暫出現(xiàn)。而此次研究發(fā)現(xiàn)，在中國(guó)大陸未檢出I38X類耐藥突變，這可能與病毒譜系差異或I38T對(duì)病毒適應(yīng)性的損害較大有關(guān)，體現(xiàn)了耐藥突變的地理異質(zhì)性，也是病毒自然進(jìn)化的特點(diǎn)。

此次研究還有一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，就是在全面篩查近4000例樣本后，研究團(tuán)隊(duì)僅發(fā)現(xiàn)20多個(gè)潛在突變位點(diǎn)，其中，僅在H1N1pdm09病毒中鑒定出一個(gè)新型敏感性降低位點(diǎn)PA-D27G且流行率極低，只有0.32%。該突變使病毒對(duì)瑪巴洛沙韋的敏感性下降約12.4倍，遠(yuǎn)低于典型的I38T突變，I38T突變可導(dǎo)致敏感性降低10-100倍。

“目前，D27G突變?cè)谥袊?guó)和全球的流行率均處于極低水平，在中國(guó)為0.32%，全球范圍內(nèi)低于0.1%，呈現(xiàn)局部、偶發(fā)、一過(guò)性和多起源的特點(diǎn)。這種極低的流行率恰恰印證了此類突變?cè)谧匀粋鞑ブ忻媾R的適應(yīng)性制約——它們不具備持續(xù)傳播優(yōu)勢(shì)，難以成為主流毒株?！睆埼暮赀M(jìn)一步表示，通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)模擬分析，其團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)D27G通過(guò)改變PA蛋白局部的構(gòu)象與柔性，削弱了其與藥物的結(jié)合穩(wěn)定性。

孩子用藥是否更容易誘發(fā)病毒變異？突變與年齡無(wú)關(guān)

值得一提的是，本次研究的樣本中，兒童占比44.6%。研究發(fā)現(xiàn)，個(gè)別突變病例不僅有成人，也有兒童。很多家長(zhǎng)會(huì)擔(dān)心，孩子用藥是否更容易誘發(fā)病毒變異？

對(duì)此，作為張文宏團(tuán)隊(duì)成員，華山醫(yī)院感染科副研究員、國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心流行病研究部主任艾靜文表示，流感病毒突變是隨機(jī)發(fā)生的生物學(xué)過(guò)程，與患者年齡之間不存在直接因果關(guān)系。同時(shí)，需要明確的是，瑪巴洛沙韋并不會(huì)誘發(fā)病毒突變，其作用機(jī)制是在病毒既有遺傳多樣性的基礎(chǔ)上產(chǎn)生選擇效應(yīng)，而非“制造”新的變異。

“兒童是流感感染的高發(fā)人群，也是全球流感監(jiān)測(cè)體系中的重點(diǎn)監(jiān)測(cè)對(duì)象，因此在兒童病例中檢出零星突變并不能據(jù)此推斷兒童用藥更容易導(dǎo)致病毒變異。目前，無(wú)論是本研究數(shù)據(jù)還是國(guó)內(nèi)外監(jiān)測(cè)結(jié)果，均未發(fā)現(xiàn)兒童使用瑪巴洛沙韋會(huì)增加耐藥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)。”艾靜文說(shuō)。

張文宏表示，目前，抗流感病毒藥物的耐藥風(fēng)險(xiǎn)極低且可控，但流感病毒的變異是永恒的，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)采用“臨床網(wǎng)絡(luò)實(shí)驗(yàn)室流行病學(xué)+基礎(chǔ)研究”的閉環(huán)體系，不僅盯著已知的耐藥點(diǎn)，更要利用最新的研究手段和大數(shù)據(jù)去預(yù)測(cè)未知的突變。同時(shí)，建議臨床上對(duì)那些用藥后排毒時(shí)間延長(zhǎng)、效果不好的個(gè)案進(jìn)行重點(diǎn)基因測(cè)序，做到早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)警、早治療，始終跑在病毒變異的前面 。