·大量屬于先天免疫系統(tǒng)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲透進(jìn)了豬腎內(nèi)部。它們不僅沒有被藥物抑制，反而因?yàn)槭中g(shù)的刺激和異種組織的差異被激活了。

2024年3月，美國馬薩諸塞州總醫(yī)院的醫(yī)生將一顆經(jīng)過基因編輯的豬腎成功移植到了一位名為理查德·斯萊曼（Richard Slayman）的62歲終末期腎病患者體內(nèi)。這是人類歷史上首次將豬腎移植給活人。

斯萊曼在移植這枚豬腎后成功存活了兩個(gè)月，后因心臟問題不幸離世。豬腎在他體內(nèi)引起了什么樣的反應(yīng)？1月8日，一項(xiàng)發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）上的研究對(duì)斯萊曼體內(nèi)的免疫反應(yīng)進(jìn)行了復(fù)盤，發(fā)現(xiàn)了先天免疫在排異反應(yīng)中的重要作用，為未來的異種移植提供了參考。

器官移植最大的“敵人”是免疫系統(tǒng)的排異反應(yīng)。為了讓豬腎能在人體內(nèi)成功運(yùn)行，科學(xué)家們做足了準(zhǔn)備。為斯萊曼提供腎臟的微型豬經(jīng)過了多達(dá)69處的基因組編輯，科學(xué)家敲除了豬細(xì)胞表面容易引發(fā)人類免疫攻擊的糖分子，并轉(zhuǎn)入了人類的補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白和抗凝血基因，試圖讓豬腎“偽裝”成人類器官。

除了基因編輯豬腎之外，在手術(shù)前后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)為斯萊曼使用了能夠清除T細(xì)胞和B細(xì)胞的強(qiáng)效免疫抑制劑。在傳統(tǒng)的人源器官移植中，屬于適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞和B細(xì)胞是造成器官排異的頭號(hào)大敵，它們能精準(zhǔn)識(shí)別并記憶外來入侵者。

手術(shù)后的前幾天看似風(fēng)平浪靜。血液檢查顯示，斯萊曼體內(nèi)的T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量已經(jīng)降到了極低水平，似乎免疫系統(tǒng)已被“解除武裝”。然而，到了術(shù)后第8天，活檢顯示，豬腎內(nèi)部發(fā)生了細(xì)胞層面的排斥反應(yīng)。

通過對(duì)患者血液和腎臟組織的深度測(cè)序及單細(xì)胞分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，盡管適應(yīng)性免疫處于休眠狀態(tài)，但先天免疫系統(tǒng)卻異?；钴S。

先天免疫系統(tǒng)是人體的第一道免疫防線。它們反應(yīng)迅速，一旦發(fā)現(xiàn)組織損傷或外來異物等異常，就會(huì)立即釋放炎癥因子。

研究數(shù)據(jù)顯示，大量屬于先天免疫系統(tǒng)的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞滲透進(jìn)了豬腎內(nèi)部。它們不僅沒有被藥物抑制，反而因?yàn)槭中g(shù)的刺激和異種組織的差異被激活了。這些細(xì)胞釋放了大量的白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和白細(xì)胞介素-6（IL-6）等促炎因子，導(dǎo)致了局部的激烈免疫反應(yīng)。

研究通過檢測(cè)血液中游離的“豬DNA”發(fā)現(xiàn)，每當(dāng)排斥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，血液中來自豬腎的DNA濃度就會(huì)飆升，這成為了監(jiān)測(cè)豬腎受損程度的一個(gè)極佳的指標(biāo)。

“先天免疫系統(tǒng)在異種移植中的破壞力被我們低估了?！毖芯繄F(tuán)隊(duì)在論文中指出，在跨物種的器官移植中，僅僅把豬改造成“像人”，或者僅僅壓制適應(yīng)性免疫系統(tǒng)是不夠的。

研究者們指出，在未來的異種器官移植中要充分考慮先天免疫的作用。一方面，可能需要在豬的基因編輯中加入更能抑制人類先天免疫反應(yīng)的基因；另一方面，在給患者用藥時(shí)，除了針對(duì)T細(xì)胞和B細(xì)胞，還必須加入專門針對(duì)先天免疫通路（如阻斷IL-6或IL-1信號(hào)）的藥物。

參考文獻(xiàn)：

Ribas, G.T., et al. Immune profiling in a living human recipient of a gene-edited pig kidney. Nature Medicine (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04053-3