病毒是如何精準(zhǔn)找到并感染特定細(xì)胞的？這個(gè)問(wèn)題為科學(xué)家提供了靈感。

12月29日，澎湃新聞（www.xinlihui.cn）記者從上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院獲悉，該院蘇佳燦研究團(tuán)隊(duì)近日聯(lián)合新加坡國(guó)立大學(xué)和上海大學(xué)的科學(xué)家，在期刊《自然·納米技術(shù)》發(fā)表重要成果。他們模仿病毒的感染策略，開(kāi)發(fā)出一種能夠精準(zhǔn)遞送藥物到關(guān)節(jié)炎病變細(xì)胞的納米系統(tǒng)，為全球5億骨關(guān)節(jié)炎患者帶來(lái)新希望。

關(guān)節(jié)炎為什么難治？

骨關(guān)節(jié)炎影響著全球約5億人，相當(dāng)于每14個(gè)人中就有1人深受其害。這種疾病會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨逐漸磨損，引發(fā)疼痛、腫脹和活動(dòng)受限。目前的藥物治療只能暫時(shí)緩解疼痛，無(wú)法阻止疾病進(jìn)展。

為什么治療如此困難？原來(lái)，軟骨組織就像一個(gè)致密的網(wǎng)狀迷宮，網(wǎng)眼直徑只有60納米，相當(dāng)于頭發(fā)絲的千分之一，大于這個(gè)尺寸的藥物顆粒根本進(jìn)不去。即使是小分子藥物進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，也會(huì)在幾小時(shí)內(nèi)被滑液沖走。更棘手的是，病變的軟骨細(xì)胞在關(guān)節(jié)中分布不均，現(xiàn)有技術(shù)無(wú)法區(qū)分哪些是正常細(xì)胞，哪些是病變細(xì)胞。

“想象一下，如果要把藥物送到膝關(guān)節(jié)里的病變軟骨細(xì)胞，就像要把快遞準(zhǔn)確送到一棟大樓里的某個(gè)特定房間?！碧K佳燦教授打了個(gè)比方，“現(xiàn)在的問(wèn)題是，快遞員進(jìn)了大樓就迷路了，藥物在關(guān)節(jié)腔里很快就被沖走，根本到不了目的地。”

面對(duì)這個(gè)難題，研究團(tuán)隊(duì)把目光投向了自然界的“感染大師”——病毒。“病毒雖然是病原體，但它們?cè)趦|萬(wàn)年的進(jìn)化中練就了一身找到并進(jìn)入特定細(xì)胞的本領(lǐng)?！眻F(tuán)隊(duì)成員解釋道，比如HIV病毒、流感病毒等，它們表面的糖蛋白就像一把把特制的鑰匙，不僅能識(shí)別并黏附在目標(biāo)細(xì)胞表面，還能在特定信號(hào)觸發(fā)下改變形狀，打開(kāi)細(xì)胞大門(mén)。

受此啟發(fā)，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種“仿病毒糖蛋白肽”（CMP），這個(gè)只有幾十個(gè)氨基酸的小分子，卻集成了病毒感染的兩個(gè)關(guān)鍵功能：一是能夠黏附在軟骨基質(zhì)和細(xì)胞表面的Ⅱ型膠原上，就像病毒先“抓住”宿主細(xì)胞；二是能被病變細(xì)胞特有的MMP13酶激活，露出細(xì)胞穿透序列，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)進(jìn)入?！癕MP13就像病變軟骨細(xì)胞的‘身份證’。”研究人員介紹，“正常軟骨細(xì)胞幾乎不產(chǎn)生這種酶，而病變細(xì)胞周?chē)鶰MP13大量存在。我們的納米顆粒就像配備了智能識(shí)別系統(tǒng)的快遞員，只有遇到持有這個(gè)‘身份證’的細(xì)胞才會(huì)投遞藥物?！?/p>

就像給藥物裝上導(dǎo)航和門(mén)禁卡

研究團(tuán)隊(duì)將這種仿病毒肽連接到載藥膠束表面，制成了直徑僅16納米的納米遞送系統(tǒng)。這個(gè)尺寸恰到好處：既小到能穿過(guò)軟骨的致密網(wǎng)絡(luò)，又大到不會(huì)被快速清除。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這個(gè)納米系統(tǒng)展現(xiàn)出滿(mǎn)意的效果。在骨關(guān)節(jié)炎小鼠模型中，它在關(guān)節(jié)腔內(nèi)的滯留時(shí)間比普通藥物延長(zhǎng)了數(shù)倍，病變軟骨細(xì)胞的攝取率是未修飾納米顆粒的4倍以上。更重要的是，在更接近人體的羊骨關(guān)節(jié)炎模型中，治療組的軟骨退化評(píng)分顯著降低，關(guān)節(jié)功能明顯改善。

“這就像我們給藥物裝上了GPS導(dǎo)航和門(mén)禁卡?！碧K佳燦形象地說(shuō)，“它不僅知道目的地在哪里，還能自動(dòng)識(shí)別并進(jìn)入正確的房間。”

這項(xiàng)研究的意義遠(yuǎn)不止于一種新的納米載體。研究團(tuán)隊(duì)選擇的模型藥物IOX4是一種HIF-1α穩(wěn)定劑，能夠幫助軟骨細(xì)胞在低氧環(huán)境下維持正常功能。團(tuán)隊(duì)前期研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α能促進(jìn)軟骨基質(zhì)成分如Ⅱ型膠原和蛋白聚糖的產(chǎn)生，同時(shí)抑制軟骨細(xì)胞的異常分化。

“目前有超過(guò)10種疾病修飾性骨關(guān)節(jié)炎藥物正在臨床試驗(yàn)中，但大多數(shù)因?yàn)闊o(wú)法有效到達(dá)病變部位而失敗?！毖芯咳藛T表示，“我們的遞送系統(tǒng)就像為這些候選藥物配備了‘精確制導(dǎo)系統(tǒng)’，可以大大提高它們的治療效果。”

更令人振奮的是，這個(gè)平臺(tái)具有很強(qiáng)的通用性。除了IOX4，理論上任何需要進(jìn)入病變軟骨細(xì)胞發(fā)揮作用的藥物，都可以通過(guò)這個(gè)系統(tǒng)遞送。這為開(kāi)發(fā)新一代骨關(guān)節(jié)炎治療藥物開(kāi)辟了廣闊前景。

蘇佳燦說(shuō)：“這項(xiàng)研究巧妙地借鑒自然界的智慧，解決了困擾骨關(guān)節(jié)炎治療多年的藥物遞送難題。如果能夠成功轉(zhuǎn)化到臨床，將為數(shù)億患者帶來(lái)福音。”

目前，研究團(tuán)隊(duì)正在推進(jìn)臨床前安全性評(píng)價(jià)，預(yù)計(jì)3-5年內(nèi)有望開(kāi)展臨床試驗(yàn)?！拔磥?lái)，這種模仿病毒的納米藥物，或許將成為攻克骨關(guān)節(jié)炎的利器，讓患者告別關(guān)節(jié)疼痛，重獲自如活動(dòng)的快樂(lè)?！碧K佳燦說(shuō)。