——上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院聯(lián)合安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院在《Advanced Science》重磅發(fā)文，揭示非經(jīng)典剪接變異導(dǎo)致男性不育的機(jī)制

導(dǎo)語：男性不育不僅影響一個(gè)家庭的生育，更是男性健康的重要窗口。隨著更多遺傳學(xué)證據(jù)的出現(xiàn)，“父產(chǎn)科”逐漸成為新的醫(yī)學(xué)議題。

他今年 29 歲，身體也沒什么不適，但精子幾乎不動(dòng)、形態(tài)異常，怎么查都查不出病因。直到研究者發(fā)現(xiàn)——他的基因“剪接”出了問題。

你可能想象不到，一個(gè)幾乎看不見的剪接錯(cuò)誤，足以讓整個(gè)精子結(jié)構(gòu)崩塌。聽起來像電影情節(jié)，但是真實(shí)醫(yī)學(xué)案例。最近，國際知名期刊《Advanced Science》發(fā)表的研究顯示：有一類過去容易被忽略的基因異?！胺墙?jīng)典剪接變異”（NCSVs），竟然是一些男性查不出不育原因的關(guān)鍵元兇。而別忘了，在所有不孕不育家庭中，有大約 40%–60% 的問題與男性有關(guān)。

長(zhǎng)期以來，許多男性做了大量檢查仍被告知是“特發(fā)性不育”，也就是“查不到原因”。這既讓患者焦慮，也讓治療陷入困境。現(xiàn)在，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院生殖中心賀小進(jìn)教授團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖中心/國家衛(wèi)生健康委重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室曹云霞教授、李闊闊副教授、吳歡副教授、湯冬冬副教授團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，有一種被傳統(tǒng)檢測(cè)方法忽略的基因問題——非經(jīng)典剪接變異（NCSVs），可能是這些“原因不明”的真正答案。這項(xiàng)研究的價(jià)值不僅在于發(fā)現(xiàn)了新的致病變異，更重要的是：它讓那些原本“查無結(jié)果”的患者看到了病因。而找到病因，是所有治療的第一步。

被遺漏的致病密碼：非經(jīng)典剪接變異到底是什么？

我們可以把基因想象成一本非常復(fù)雜的“說明書”，指導(dǎo)身體構(gòu)建各種蛋白質(zhì)。但這份說明書在真正被翻譯前，需要先進(jìn)行一次非常精細(xì)的“剪輯”，這一步就叫剪接。如果剪接過程有差錯(cuò)，最終生成的蛋白質(zhì)就會(huì)出問題，從而引發(fā)疾病。傳統(tǒng)基因檢測(cè)主要關(guān)注最“經(jīng)典”、最容易發(fā)生錯(cuò)誤的剪接位置（例如 ±1、±2 位點(diǎn)），就像只檢查“說明書的目錄頁和頁碼是否對(duì)得上”。但非經(jīng)典剪接變異（NCSVs） 通常藏在說明書中更隱蔽的區(qū)域，看上去不起眼，卻足以讓整個(gè)蛋白質(zhì)生產(chǎn)線“跑偏”。賀小進(jìn)教授打了個(gè)形象比喻：“這些隱藏在暗處的錯(cuò)誤，其實(shí)是悄悄讓精子結(jié)構(gòu)和功能一步步‘塌陷’的幕后推手?！?/p>

從2404種變異中找線索：研究者如何鎖定真正的病因？

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)梳理了全球范圍內(nèi) 2404 個(gè)已報(bào)道的男性不育相關(guān)基因變異，并結(jié)合生物信息分析與實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，首次明確了非經(jīng)典剪接變異在男性不育中的“重要但被低估”的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：NCSVs 占所有剪接變異的約 28.99%，也就是說，它們幾乎占了三分之一，卻長(zhǎng)期沒被重視。更令人意外的是：當(dāng)研究者重新分析其臨床上的718 名傳統(tǒng)檢測(cè)為陰性的男性不育患者的外顯子數(shù)據(jù)時(shí)，居然有 12 名患者（1.67%）攜帶 13 個(gè)致病性 NCSVs。也就是說，僅僅通過“換一種分析方法”，就有一批原本找不到病因的患者得到了明確診斷。李闊闊副教授說得很形象：“就像是給一扇長(zhǎng)期鎖著的門找到合適的鑰匙?！?/p>

全球已報(bào)道的男性不育相關(guān)變異類型統(tǒng)計(jì)，為本研究篩選 NCSVs 奠定基礎(chǔ)

他們的精子“出錯(cuò)”了——關(guān)鍵基因如何悄悄瓦解生育力？

以下是該研究中發(fā)現(xiàn)的代表性的3個(gè)非經(jīng)典剪接變異基因?qū)е戮尤毕莸陌咐?/p>

案例一：TMF1基因c.2859+4A>G變異——精子頂體形成的“破壞者”。

在確診的12例患者中，研究團(tuán)隊(duì)首次在人類中證實(shí)TMF1基因的非經(jīng)典剪接變異（c.2859+4A>G）可導(dǎo)致男性不育?；颊弑憩F(xiàn)為精子運(yùn)動(dòng)能力明顯減退，而且精子頭部形態(tài)缺陷。為了進(jìn)一步確認(rèn)TMF1基因的致病作用，研究者還利用基因編輯技術(shù)構(gòu)建了TMF1基因變異的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)該小鼠模型出現(xiàn)了和患者一樣的精子缺陷和無法生育。這意味著：一個(gè)看似不起眼的剪接“錯(cuò)一位”，就能讓精子無法正常發(fā)育。

正常人和患者精子對(duì)比圖

純合子Tmf1非經(jīng)典剪接變異（NCSV）敲入小鼠出現(xiàn)頂體缺陷與雄性不育

案例二：DNAH10基因c.11263-8T>A變異——尾部結(jié)構(gòu)的“坍塌者”。

DNAH10基因負(fù)責(zé)精子尾部的“動(dòng)力系統(tǒng)”。攜帶該基因非經(jīng)典剪接變異的患者，精子尾部?jī)?nèi)部結(jié)構(gòu)出現(xiàn)了嚴(yán)重的問題，包括中央微管缺失、動(dòng)力臂斷裂等結(jié)構(gòu)性損傷，導(dǎo)致精子幾乎完全失去前進(jìn)能力。研究者形容得很生動(dòng)：“這就像一輛傳動(dòng)軸壞了的車，你怎么踩油門也開不動(dòng)?！边^去，這類變異常被誤判為“良性變異”，這項(xiàng)研究則證明它們是導(dǎo)致男性不育的“隱藏”元兇之一。

案例三：AK7基因c.871-4ACA>A變異——能量代謝的“終結(jié)者”。

AK7基因是維持精子尾部能量代謝的關(guān)鍵基因，相當(dāng)于精子的“動(dòng)力中樞”。AK7基因變異使ATP結(jié)合結(jié)構(gòu)域缺失，導(dǎo)致精子能量供應(yīng)中斷。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，患者精子不僅尾部短小卷曲，還伴隨線粒體鞘（精子的電池）結(jié)構(gòu)紊亂。換句話說，精子不僅結(jié)構(gòu)不對(duì)，還“沒電”，最終呈現(xiàn)典型的精子尾部多發(fā)形態(tài)異常的表型。

精準(zhǔn)診斷、個(gè)性化治療，這項(xiàng)研究如何真正幫到患者？

研究不僅揭示了新的致病機(jī)制，更直接推動(dòng)了臨床診斷流程的改進(jìn)。第一，幫助“查不出原因”的患者找到了其隱蔽的罪魁禍?zhǔn)?。將非?jīng)典剪接變異篩查納入檢測(cè)流程后，使剪接變異相關(guān)的“特發(fā)性”男性不育患者中 NCSVs的占比由21.05%增加到28.99% ，大量患者因此得以明確病因。第二，為治療提供精準(zhǔn)方向。例如攜帶TMF1變異的患者，在明確病因后接受卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSI），已成功獲得妊娠。第三，優(yōu)化遺傳咨詢。醫(yī)生可據(jù)此為患者提供更科學(xué)的生育規(guī)劃與子代遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。曹云霞教授指出：“精準(zhǔn)診斷不只是科研創(chuàng)新，更是對(duì)病友臨床精準(zhǔn)干預(yù)的最直接的幫助。”

這項(xiàng)研究構(gòu)建了從“文獻(xiàn)梳理—生信預(yù)測(cè)—功能驗(yàn)證—?jiǎng)游锬Ｐ痛_認(rèn)”的完整體系，最終回到為患者提供精準(zhǔn)干預(yù)策略的終極目標(biāo)。這一“科研—臨床閉環(huán)”模式，打通了實(shí)驗(yàn)室與臨床之間的通道，使得研究成果能迅速轉(zhuǎn)化為臨床可用的診斷工具。賀小進(jìn)教授表示：“我們不希望科研只停留在論文上，而是要讓它成為醫(yī)生手里的新‘放大鏡’，看清病友隱藏的問題，從而提供精準(zhǔn)的治療方案?！?/p>

團(tuán)隊(duì)心聲：為什么我們要講“父產(chǎn)科”的故事給更多人聽？

在很多人的認(rèn)知里，生育問題似乎主要是女性的問題，但事實(shí)并非如此?！澳行栽谏械淖饔猛瑯雨P(guān)鍵?！辟R小進(jìn)教授表示?！案府a(chǎn)科”這個(gè)欄目，就是希望用通俗易懂的語言，讓更多公眾了解男性不育的科學(xué)進(jìn)展，以及這些研究如何真正改變患者的命運(yùn)?！拔覀兿Ｍ尭嗄行灾溃翰挥⒉皇恰愕膯栴}’，也不是‘查不出來的命’——有些病因過去被分析方法忽略了，現(xiàn)在我們能看見它們了?！崩铋熼煾苯淌谘a(bǔ)充：“每一個(gè)被確診的家庭，都是科學(xué)的意義所在?？蒲械慕K點(diǎn)，是解決真實(shí)的臨床難題?！?隨著未來更多研究展開，男性不育的“遺傳黑箱”會(huì)被逐漸打開。關(guān)注市一父產(chǎn)科，在這里你會(huì)看到男性生育健康的最新科學(xué)成果和技術(shù)突破，不再被“原因不明”困住。

參考文獻(xiàn)：

Li K, Chen Y, Tang D, et al. Mapping the Non-Canonical Splicing Variants: Decrypting the Hidden Genetic Architecture ofiopathic Male Infertility. Adv Sci (Weinh). Published online October 30, 2025.