·臨床醫(yī)生敏銳地捕捉病例特征；科研人員深耕分子機(jī)制；藥企敢于在罕見病領(lǐng)域持續(xù)投入；患者互助組織整合多方力量，尤其是喚起公眾對(duì)罕見病群體的關(guān)注與支持。哪怕患者數(shù)量再少，只要各方力量愿為他們的生命持續(xù)投入，讓罕見病被“看見”，就能帶來治療的進(jìn)步。

富達(dá)投資集團(tuán)（Fidelity Investment Group）的掌門人Abigail Johnson，是全球商界極具影響力的女性，個(gè)人凈資產(chǎn)超200億美元。1988年在哈佛大學(xué)取得MBA學(xué)位后，她接手家族龐大產(chǎn)業(yè)，并于2014年正式出任富達(dá)投資集團(tuán)的CEO。如今，她掌舵的商業(yè)帝國提供各類金融服務(wù)，業(yè)務(wù)遍布全球。Abigail Johnson的丈夫Christopher McKown同樣擁有哈佛大學(xué)MBA學(xué)位，是一家醫(yī)療保健企業(yè)的創(chuàng)始人，還擔(dān)任哈佛醫(yī)學(xué)院的校董。這對(duì)夫婦還熱衷于慈善捐贈(zèng)，但與其他捐贈(zèng)者不同，他們長期為一類極為罕見的疾病提供資金支持。這是一種全球僅有300余位患者，其中中國大陸僅有2例的特殊線粒體疾?。築arth綜合征。是什么讓他們關(guān)注到了這一極端罕見病？

是“新”病也是“心”病

Barth綜合征是一種比較“新”的疾病。1983年，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)院兒科醫(yī)生Peter Barth報(bào)道了一個(gè)跨越五代人的大家系，其中男孩大多在嬰幼兒期夭折，有些死于敗血癥，有些死于心力衰竭。女孩則表型正常。這種遺傳模式是典型的X染色體連鎖遺傳病。Barth認(rèn)真研究了這個(gè)家系，對(duì)死亡的患兒進(jìn)行了尸檢，對(duì)存活的患兒開展了細(xì)致的生化、血液學(xué)、和組織學(xué)檢查。最終發(fā)現(xiàn)，患兒肌肉組織中線粒體的結(jié)構(gòu)奇特，且產(chǎn)生能量的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)--呼吸鏈--功能異常 [1]。這一發(fā)現(xiàn)讓人類第一次認(rèn)識(shí)到X染色體連鎖的線粒體病--Barth綜合征。

Peter G Barth MD., Ph.D.，荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)兒科神經(jīng)病學(xué)名譽(yù)教授。Barth綜合征的發(fā)現(xiàn)者和研究者。來源：https://www.medlink.com/

1991年，Barth醫(yī)生在這一家系中進(jìn)一步分析了疾病基因與X染色體的連鎖關(guān)系，表明突變基因位于X染色體長臂q28區(qū)域 [2]。1996年，意大利的Daniela Toniolo等科學(xué)家利用四個(gè)疾病家系進(jìn)一步精確定位并測(cè)序了該區(qū)域的5個(gè)基因，發(fā)現(xiàn)其中的TAZ基因（當(dāng)時(shí)被稱為G4.5）是導(dǎo)致Barth綜合征的元兇 [3]。而女性之所以極少患病，也與遺傳特性有關(guān)，女性細(xì)胞中兩條X染色體呈現(xiàn)選擇性失活模式，對(duì)攜帶突變的X染色體的負(fù)選擇，使得幾乎所有女性攜帶者都表現(xiàn)出完全健康的表型 [4]。2000年，Barth醫(yī)生與合作者一起，揭示了該病的病因與細(xì)胞里一種特殊的脂質(zhì)分子密切相關(guān)。這是一種在心臟、肌肉組織中高水平表達(dá)的磷脂分子—心磷脂。

與細(xì)胞膜常見磷脂不同，心磷脂是由甘油連接兩個(gè)磷脂酰殘基組成的磷脂二聚體。在線粒體內(nèi)膜中含量十分豐富，且可能通過影響膜結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)線粒體內(nèi)膜形態(tài)，進(jìn)而影響線粒體呼吸鏈的組裝。Barth等人證實(shí)，患者細(xì)胞合成心磷脂的速度與健康人一樣，但總量卻減少了75%。而且這種缺陷僅在Barth綜合征患者細(xì)胞中出現(xiàn)，其他線粒體病患者并不會(huì)這樣。這說明TAZ編碼的蛋白tafazzin可能參與細(xì)胞內(nèi)心磷脂的合成，一旦其功能異常，便會(huì)導(dǎo)致線粒體障礙 [5]。

Barth醫(yī)生拍攝的患兒心肌中異常線粒體的電子顯微鏡照片。來源：[1]

經(jīng)過數(shù)年探索，如今已基本闡明疾病病因。心磷脂僅在線粒體內(nèi)膜中從頭合成，最初是不成熟的形式，其中脂肪鏈的長度與飽和度各不相同。隨后心磷脂要經(jīng)過一個(gè)成熟過程，在tafazzin等磷脂酰基轉(zhuǎn)移酶的催化下，用亞油酸這種常見的脂肪酸取代不對(duì)稱脂肪酸，經(jīng)過多次脫酰基-再?；磻?yīng)，最終形成成熟的、對(duì)稱的心磷脂 [6]。在健康人的心臟和肌肉細(xì)胞中，80%的心磷脂都是這種成熟形式。在Barth綜合征患者中，成熟的心磷脂嚴(yán)重缺乏，而大量未成熟的心磷脂累積或被降解。這進(jìn)一步導(dǎo)致了線粒體內(nèi)膜嵴結(jié)構(gòu)異常以及呼吸鏈功能障礙，這是患者出現(xiàn)心臟等器官損傷的核心原因。

心磷脂的合成、重塑與分解。來源：[6]

在臨床上，Barth綜合征患者極為罕見，還存在著顯著的漏診、誤診問題。這與該病的臨床特征多樣有關(guān)。這些特征包括中性粒細(xì)胞減少、發(fā)育遲緩、以及心肌病和心率失常。中性粒細(xì)胞減少是早期表現(xiàn)，可導(dǎo)致患兒反復(fù)感染或敗血癥。生長遲緩是典型特征，但難以與其他疾病區(qū)別診斷。心肌病和心率失常在患者中發(fā)生率極高，70%患者在出生后第一年就會(huì)顯現(xiàn)癥狀，但心臟疾病的表型本就復(fù)雜多樣，難以確診。目前臨床上診斷Barth綜合征，主要檢測(cè)成熟心磷脂與未成熟心磷脂的比率以及TAZ基因的突變情況，為診斷提供重要依據(jù)。

由于疾病罕見，對(duì)疾病的治療長期停留在對(duì)癥管理階段。對(duì)中性粒細(xì)胞減少癥，可使用粒細(xì)胞集落刺激因子提升細(xì)胞數(shù)量。對(duì)擴(kuò)張型心肌病，可使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑配合β受體阻滯劑改善心臟功能。對(duì)心率失常，需開展常規(guī)心電檢測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并干預(yù)。而對(duì)于重度心衰的患者，在條件允許的情況下，可考慮人工心臟輔助治療，或心臟移植--約有14%的患者接受了心臟移植手術(shù) [6]。隨著診斷技術(shù)的進(jìn)步和管理方案的優(yōu)化，患者預(yù)后已明顯改善 [7]。

第一個(gè)線粒體疾病藥物

盡管對(duì)癥管理能在一定程度上緩解癥狀，但無法解決Barth綜合征的核心病因--線粒體功能異常。科學(xué)家們嘗試開發(fā)恢復(fù)TAZ基因或蛋白功能，或直接恢復(fù)線粒體功能的方法。提出的方案包括：利用病毒載體遞送正常TAZ基因的基因療法；制作可穿膜tafazzin蛋白，直接將有功能的酶送入細(xì)胞的酶替代療法；大量攝入亞油酸增加心磷脂成熟幾率的代謝療法等等 [8]。這些方案各具潛力，但目前唯一走入臨床成功獲批的，是一種直接穩(wěn)定線粒體內(nèi)膜的短肽藥物--elamipretide。

這款藥物的研發(fā)可追溯至2003年，當(dāng)時(shí)康奈爾大學(xué)杰出藥理學(xué)教授Hazel Szeto等科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一類具有交替芳香陽離子基序的四肽，能輕松穿過細(xì)胞膜 [9]。這類肽段結(jié)構(gòu)簡單、易溶于水，進(jìn)入細(xì)胞后還能精準(zhǔn)定位于線粒體內(nèi)膜。2013年，Hazel Szeto教授進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，其中一種四肽可與心磷脂以1:1的比例選擇性結(jié)合，起到保護(hù)線粒體內(nèi)膜的作用，從而補(bǔ)償了因心磷脂不成熟不穩(wěn)定而導(dǎo)致的線粒體功能障礙。該藥在多種模型中都展現(xiàn)出良好效果 [10]。藥企Stealth BioTherapeutics隨即開展項(xiàng)目，推動(dòng)用該藥治療Barth綜合征患者的臨床試驗(yàn)。最終在2025年9月16日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)該藥上市。這一事件意義重大，因?yàn)樵撍幉粌H是首款獲批用于治療Barth綜合征的藥物，更是人類醫(yī)學(xué)史上首例獲批的線粒體疾病治療藥物，為線粒體疾病的治療開辟了路徑。

短肽藥物elamipretide（藍(lán)色）結(jié)合在心磷脂（紅色）的頭部。來源：[11]

互助的力量

首款藥物上市令患者們振奮不已。但鮮少有人知道，在藥物發(fā)現(xiàn)到上市這十余年間，除了科學(xué)家和藥企的積極投入，還隱藏著患者互助組織，尤其是Barth綜合征基金會(huì)多年來的關(guān)鍵助力。

基金會(huì)的創(chuàng)始，來自于患兒母親的堅(jiān)持。來自南卡羅來納州的Shelley Bowen，兩個(gè)兒子都患有Barth綜合征。Shelley在照護(hù)的同時(shí)，也始終為尋找診治方法奔波。讀到1983年Barth醫(yī)生發(fā)表的那篇研究論文后，她帶著兒子專程飛往阿姆斯特丹與他見面。Barth醫(yī)生建議她，在治療之外，還應(yīng)積極聯(lián)系其他患者家屬，形成互助力量。于是，在2000年，Shelley Bowen與幾位患兒母親攜手共創(chuàng)Barth綜合征基金會(huì)（https://www.barthsyndrome.org/）。在她的積極推動(dòng)下，基金會(huì)在方方面面開展工作。一方面，他們?yōu)榛颊咛峁?quán)威專家信息及醫(yī)學(xué)指南，搭建郵件列表打造患者社區(qū)，舉辦連接醫(yī)學(xué)與家庭的學(xué)術(shù)會(huì)議；另一方面，基金會(huì)積極推動(dòng)疾病研究，對(duì)接各大研究機(jī)構(gòu)，為科研人員提供患者信息，協(xié)助醫(yī)生開展試驗(yàn)；基金會(huì)還積極改進(jìn)組織管理，在財(cái)務(wù)、流程等方面達(dá)到高標(biāo)準(zhǔn)，成功獲準(zhǔn)成為美國國家健康委員會(huì)的會(huì)員組織，得以與美國心臟協(xié)會(huì)、美國糖尿病協(xié)會(huì)等權(quán)威協(xié)會(huì)并列，為疾病研究爭取更多資源。

如今的Barth綜合征基金會(huì)，已從最初的家庭互助組織，成長為鏈接患者、醫(yī)生與科學(xué)家的核心基礎(chǔ)設(shè)施?；饡?huì)維護(hù)并更新已報(bào)道的TAZ突變的完整列表；維護(hù)全球患者及患者家屬數(shù)據(jù)庫；提供患者家庭支持計(jì)劃；積極籌備會(huì)議和募集科研經(jīng)費(fèi)；為作出重要貢獻(xiàn)的科學(xué)家頒布獎(jiǎng)項(xiàng)；在科研領(lǐng)域，基金會(huì)與包括Barth醫(yī)生在內(nèi)的許多研究人員合作發(fā)表科研論文。僅2023年一年，全球就發(fā)表了25篇關(guān)于Barth綜合征的論文，其中一半獲得過基金會(huì)資助。面向社會(huì)，基金會(huì)也在積極發(fā)聲。他們積極在各媒體講述患者故事，將每年的4月5日定為“Barth綜合征關(guān)注日”，讓這一罕見病獲得更多公眾關(guān)注。他們的努力，成功吸引到包括Abigail Johnson在內(nèi)的各界名流的參與和支持。

基金會(huì)不僅推動(dòng)藥物研發(fā)，還直接推動(dòng)了藥物上市進(jìn)程。實(shí)際上，elamipretide的上市之路一波三折。多年前藥企就啟動(dòng)了該藥在原發(fā)性線粒體肌病治療的新藥申報(bào)，在2019年被FDA拒絕，認(rèn)為還需要更可靠的臨床數(shù)據(jù)。2021年，關(guān)鍵的2/3期臨床試驗(yàn)TAZPOWER結(jié)果公布。這是一項(xiàng)針對(duì)Barth綜合征患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的交叉試驗(yàn)，包含兩個(gè)階段。在第一階段12周治療結(jié)束后，與安慰劑相比，藥物組的主要及次要研究終點(diǎn)均未顯示出顯著改善。然而，在第二階段36周治療后，6分鐘步行試驗(yàn)、膝關(guān)節(jié)伸肌力量、自我報(bào)告的疾病嚴(yán)重程度以及左心室每搏輸出量顯示出改善 [12]。但FDA又一次拒絕了申請(qǐng)，要求公司提供更大規(guī)?；颊呷后w的療效證據(jù)。公司認(rèn)為，美國已沒有符合臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的患者。此時(shí)，基金會(huì)成了打破僵局的關(guān)鍵，它意識(shí)到該病的極罕見性使其無法滿足FDA對(duì)普通藥物大規(guī)模臨床試驗(yàn)的常規(guī)要求。同時(shí)，基金會(huì)援引美國國會(huì)授予FDA的“監(jiān)管靈活性”政策，即允許FDA用變通的方法對(duì)嚴(yán)重且無藥可治的罕見病評(píng)估藥效，從而推動(dòng)藥物評(píng)審進(jìn)程。

在短時(shí)間內(nèi)，基金會(huì)組織了來自近60個(gè)國家的近兩萬個(gè)簽名請(qǐng)?jiān)福f交至FDA。同時(shí)積極游說國會(huì)議員，推動(dòng)FDA利用靈活性政策。2024年初，F(xiàn)DA表示，針對(duì)該疾病開展額外的上市前隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)確實(shí)不可行，決定同意再次審查該藥的新藥申請(qǐng)。2025年5月，F(xiàn)DA第三次拒絕了申請(qǐng)，但給出了新的方向：同意考慮將膝關(guān)節(jié)伸肌力量作為加速批準(zhǔn)的指標(biāo)，要求藥企基于這一終點(diǎn)重新提交申請(qǐng)。經(jīng)過反復(fù)溝通，藥物在2025年9月16日終獲批準(zhǔn)。這一批準(zhǔn)是“附帶條件“的。FDA認(rèn)為，該藥物達(dá)到了增強(qiáng)肌肉力量的指標(biāo)，但藥企必須開展進(jìn)一步研究，證實(shí)肌肉力量的增加確實(shí)有助于患者。此外，僅批準(zhǔn)該藥用于體重30公斤以上的患者，排除了新生兒。這一方面體現(xiàn)了對(duì)患者的支持，一方面體現(xiàn)出FDA的嚴(yán)謹(jǐn) [13]。在這一藥物審批的拉鋸戰(zhàn)中，基金會(huì)的奔走推動(dòng)為這一首款線粒體疾病藥物的誕生爭取了寶貴的時(shí)間與可能。即使藥物的療效有限，也為Barth綜合征患者，以及大量線粒體疾病患者帶來了希望。

Barth綜合征的療法突破是罕見病診療領(lǐng)域的極佳案例。疾病治療的進(jìn)展并非單打獨(dú)斗，而需要各界協(xié)作：臨床醫(yī)生敏銳地捕捉病例特征；科研人員深耕分子機(jī)制；藥企敢于在罕見病領(lǐng)域持續(xù)投入；患者互助組織整合多方力量，尤其是喚起公眾對(duì)罕見病群體的關(guān)注與支持。哪怕患者數(shù)量再少，只要各方力量愿為他們的生命持續(xù)投入，讓罕見病被“看見”，就能帶來治療的進(jìn)步。

（作者楊云龍，系復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞與遺傳醫(yī)學(xué)系教授、系主任，在中國細(xì)胞生物學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)分會(huì)、中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)基因診斷與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會(huì)兼職。作者曾梓睿，系復(fù)旦大學(xué)臨床八年制本科生。疾病不斷地改變著每個(gè)人的人生軌跡。但除了醫(yī)生與醫(yī)學(xué)研究者，人們很少有機(jī)會(huì)了解各式各樣的疾病?！白R(shí)病尋源”專欄將以一文一病的形式，介紹對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)進(jìn)程，疾病的病因及其治療。跟隨醫(yī)學(xué)科學(xué)的進(jìn)步，理解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。）

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