·他們的身體能更有效地將膳食脂肪從血液中清理出去，并更容易將這些脂肪儲(chǔ)存在身體的“肥肉”中，而不是在血管中循環(huán)，從而降低了患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

肥胖通常被認(rèn)為是高血壓、高血脂（血脂異常）和心血管疾病的主要推手。體重增加會(huì)直接導(dǎo)致代謝紊亂，從而增加患病風(fēng)險(xiǎn)。然而，近日一項(xiàng)研究卻指出，一種能夠?qū)е路逝值幕蛲蛔兺瑫r(shí)也能保護(hù)心血管功能，讓人“胖并健康著”。

該研究于10月16日發(fā)表在《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上，作者是來自英國劍橋大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究團(tuán)隊(duì)。通過對迄今最大規(guī)模的黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）基因缺陷患者隊(duì)列的分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這種導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖的基因突變對患者的心血管代謝指標(biāo)起到了保護(hù)作用。

在以往的認(rèn)知中，控制體重的基因如果出現(xiàn)問題，理應(yīng)帶來一系列負(fù)面健康后果。然而，肥胖并非都產(chǎn)生于相同的原因，某些罕見的遺傳因素除了導(dǎo)致肥胖以外，還可能造成意想不到的后果。

“肥胖通常與一系列代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān)，但其中的具體機(jī)制仍不完全清楚。大腦中的黑皮質(zhì)素-4受體（MC4R）在調(diào)節(jié)體重方面起著關(guān)鍵作用，但它對人類脂質(zhì)代謝的影響此前并不明確?！弊髡邆冊谡撐闹袑懙?。

這項(xiàng)研究綜合分析了來自“肥胖遺傳學(xué)研究”（GOOS）隊(duì)列的7719名嚴(yán)重早發(fā)性肥胖兒童，以及英國生物樣本庫（UK Biobank）中超過33萬人的數(shù)據(jù)。研究人員在GOOS隊(duì)列中識(shí)別出316名攜帶MC4R功能喪失性突變的探路者及其家庭成員。

基因是包含遺傳信息的DNA片段，而基因突變則意味著這些信息發(fā)生了改變。MC4R基因就像一個(gè)位于大腦中調(diào)節(jié)食欲和能量消耗的“總開關(guān)”。當(dāng)這個(gè)基因發(fā)生“功能喪失性突變”時(shí)，好比開關(guān)失靈，導(dǎo)致大腦持續(xù)發(fā)出饑餓信號，從而引發(fā)難以控制的食欲和嚴(yán)重的肥胖。

然而，在校正了肥胖程度（體重指數(shù)，BMI）后，研究人員驚奇地發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，攜帶MC4R缺陷基因的成年人，其總膽固醇、低密度脂蛋白（“壞膽固醇”）和甘油三酯的水平更低。

這一發(fā)現(xiàn)在更大規(guī)模的英國生物樣本庫人群中也得到了驗(yàn)證。在同等體重水平下，攜帶MC4R功能喪失性變異的個(gè)體的血脂水平更健康，患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)也更低。

為了探究其背后的生理機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)高脂餐挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)。他們發(fā)現(xiàn)，與體重相當(dāng)?shù)膶φ战M相比，MC4R缺陷患者在吃下高脂肪食物后，他們血液中富含甘油三酯的脂蛋白（TRLs）的清除速度更快。這意味著他們的身體能更有效地將膳食脂肪從血液中清理出去，并更容易將這些脂肪儲(chǔ)存在身體的“肥肉”中，而不是在血管中循環(huán)，從而降低了患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

研究人員推測，這種看似矛盾的現(xiàn)象，根源在于MC4R信號通路的雙重作用。這個(gè)位于大腦中的受體不僅控制食欲，還通過自主神經(jīng)系統(tǒng)（特別是交感神經(jīng)系統(tǒng)）向肝臟和脂肪組織等外周器官發(fā)送信號。當(dāng)MC4R功能受損時(shí)，一方面導(dǎo)致肥胖，另一方面卻可能模擬了身體處于“營養(yǎng)不足”狀態(tài)下的信號，啟動(dòng)了一套保護(hù)性程序：例如，肝臟會(huì)加速清除血液中的“壞膽固醇”，以確保細(xì)胞能獲取關(guān)鍵的脂質(zhì)分子。

“我們的研究表明，中樞MC4R信號是連接體重變化與脂質(zhì)代謝變化的重要機(jī)制，”作者們總結(jié)道，“這一發(fā)現(xiàn)為降低患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)提供了新的潛在治療思路。”

這項(xiàng)研究不僅加深了我們對肥胖與心血管疾病關(guān)系的理解，更揭示了一個(gè)全新的、獨(dú)立于體重控制的代謝調(diào)控通路。未來或許能開發(fā)出無需依賴減肥就能有效降低患心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的新型藥物。

參考文獻(xiàn)：

Zorn, S., Bounds, R., Williamson, A. et al. Obesity due to MC4R deficiency is associated with reduced cholesterol, triglycerides and cardiovascular disease risk. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-03976-1