曾被視為細胞代謝廢物的乳酸，如今成為打破胰腺癌免疫治療困境的全新突破口，一項來自中國的研究讓“癌中之王”的免疫治療困局出現(xiàn)重大轉機。

復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院院長虞先濬教授、施思教授團隊在國際權威學術期刊《消化道》（GUT）發(fā)表最新研究成果，揭示了乳酸在胰腺癌免疫微環(huán)境中的關鍵調(diào)控作用。研究首次系統(tǒng)闡明了乳酸通過驅動組蛋白乳酸化修飾，構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。

 圖片來源于GUT（消化道）國際期刊 

這一發(fā)現(xiàn)不僅顛覆了乳酸作為“代謝廢物”的傳統(tǒng)認知，更開發(fā)出能顯著提升胰腺癌免疫治療效果的聯(lián)合治療方案，讓被稱為“免疫荒漠”的胰腺癌有望轉變?yōu)椤懊庖呙舾小钡哪[瘤類型。胰腺癌是一種起源于胰腺導管上皮及腺泡細胞的惡性腫瘤，因其癥狀隱匿、解剖位置復雜、生存率極低而被醫(yī)學界稱為“癌中之王”。

近年來，以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫療法已在多種實體腫瘤治療中展現(xiàn)出強大療效，但在胰腺癌治療中卻屢屢碰壁，已經(jīng)開展的絕大多數(shù)臨床試驗收效甚微?！耙认侔└叨让庖咭种菩缘哪[瘤微環(huán)境是阻礙免疫治療成功的‘頑固堡壘’。”虞先濬教授指出，如何有效重塑胰腺癌的免疫抑制微環(huán)境并探索增強免疫治療響應的策略，已成為提升患者生存期的重大臨床挑戰(zhàn)。

研究團隊通過乳酸化修飾組學分析發(fā)現(xiàn)，組蛋白H3第18位賴氨酸乳酸化修飾（H3K18la）是最顯著上調(diào)且與不良預后相關的組蛋白乳酸化修飾。乳酸驅動的組蛋白H3K18la可激活乙酰轉移酶2（ACAT2）的轉錄，從而引起胰腺癌細胞內(nèi)乳酸水平進一步上調(diào)。機制研究表明，乳酸驅動的H3K18la如同“分子開關”，激活ACAT2轉錄。ACAT2則通過乙酰化修飾線粒體載體同源蛋白2（MTCH2）的K100位點，穩(wěn)定其蛋白表達。

MTCH2的累積破壞線粒體氧化磷酸化，導致乳酸進一步增加，從而形成“乳酸→H3K18la→ACAT2→MTCH2→乳酸”的正反饋環(huán)路，驅動胰腺癌進展。同時，ACAT2可促進膽固醇的生物合成，并通過小細胞外囊泡將之遞送至腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），誘導TAMs向免疫抑制性的M2型極化。

過度表達的ACAT2誘導腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）向免疫抑制性的M2型極化，M2型TAMs進而抑制CD8+ T細胞的功能。這種抑制作用最終形成“免疫荒漠”微環(huán)境，導致胰腺癌對免疫治療不敏感。免疫治療藥物無法有效發(fā)揮作用。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，靶向降解ACAT2能夠瓦解這一免疫抑制機制，實現(xiàn)精準的“免疫微環(huán)境重塑”?；谶@一發(fā)現(xiàn)，研究團隊創(chuàng)新性地設計并合成了靶向降解ACAT2的蛋白降解靶向嵌合體AP1。研究表明，AP1與抗PD-1抗體聯(lián)用，可產(chǎn)生遠超單藥的協(xié)同抗腫瘤效果，顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。

虞先濬教授表示，該研究首次構建了“乳酸代謝-表觀遺傳-膽固醇免疫抑制軸”的全新機制，為破解胰腺癌的免疫治療難題提供了全新策略。這一發(fā)現(xiàn)為改善胰腺癌抗PD-1治療反應提供了新路徑，有望讓胰腺癌從“免疫荒漠”變?yōu)椤懊庖呙舾小?，為患者帶來新希望?/p>

作為國家臨床重點專科，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院胰腺外科團隊開展了一系列基礎臨床轉化研究，形成了胰腺癌診治的“上海方案”。數(shù)據(jù)顯示，在該院接受手術治療的胰腺惡性腫瘤患者術后3年生存率達到56%，位居上海第一，趕超了國際先進水平。團隊多項原創(chuàng)性成果已納入國際國內(nèi)指南共識，為全國胰腺癌診療水平的提高做出了重要貢獻。

當曾經(jīng)被忽視的代謝廢物成為破解“癌王”治療難題的關鍵，科學再次證明，癌癥研究領域的重大突破往往始于對基礎生物學過程的重新審視。這項發(fā)現(xiàn)不僅為胰腺癌患者帶來新希望，也為整個腫瘤免疫治療領域開辟了新的研究方向。