在大多數(shù)人的印象中，癌癥像是一場(chǎng)突如其來(lái)的事故，今天一切正常，明天卻突然被判“晚期”。但事實(shí)遠(yuǎn)比直覺(jué)更復(fù)雜。

癌變并非某一時(shí)刻突然發(fā)生的斷裂，而是一個(gè)“被放過(guò)、被放任”的長(zhǎng)期過(guò)程。人體免疫系統(tǒng)，原本負(fù)責(zé)清除異常細(xì)胞、識(shí)別惡性傾向，是這場(chǎng)戰(zhàn)斗的第一道防線。然而，當(dāng)這道防線悄無(wú)聲息地垮塌時(shí)，癌癥才有了發(fā)芽的機(jī)會(huì)。

2025年，《Nature Communications》刊登的一項(xiàng)研究首次實(shí)證：在骨髓增生異常綜合征（MDS）的前驅(qū)階段，即所謂“癌前狀態(tài)”CCUS（Clonal Cytopenia of Undetermined Significance）中，正是自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）率先發(fā)生功能性失調(diào)，為異常克隆細(xì)胞的存活與擴(kuò)張開(kāi)了綠燈。

更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，源自健康供體的異體NK細(xì)胞能夠精準(zhǔn)識(shí)別并清除這些前癌細(xì)胞，而不會(huì)誤傷正常造血細(xì)胞。這意味著，癌前免疫干預(yù)的現(xiàn)實(shí)可能正在到來(lái)，且路徑清晰、手段成熟，關(guān)鍵就在于“誰(shuí)來(lái)出手”。

01 從克隆異常到血癌，免疫系統(tǒng)的沉默是一切的起點(diǎn)

CCUS常被誤認(rèn)為是一種“觀察期”的病理狀態(tài)，患者造血功能輕度異常，骨髓中出現(xiàn)一些突變的細(xì)胞克隆，但尚未達(dá)到MDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

臨床上，多數(shù)醫(yī)生仍將其視為“未必發(fā)展”的灰區(qū)，不建議治療。但研究顯示，超過(guò)80%的CCUS患者在5年內(nèi)將發(fā)展為MDS，極少數(shù)甚至可直接進(jìn)展為急性白血病。這不是偶然，而是一個(gè)潛移默化、由免疫失控驅(qū)動(dòng)的漸變鏈條。

本研究通過(guò)對(duì)早期MDS和CCUS患者的骨髓樣本進(jìn)行單細(xì)胞組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)一個(gè)值得警覺(jué)的趨勢(shì)：這些患者體內(nèi)的NK細(xì)胞雖然數(shù)量尚可，表面活化指標(biāo)也存在，但其功能性卻嚴(yán)重衰減。

它們不再釋放有效的細(xì)胞毒素，無(wú)法有效識(shí)別帶有突變標(biāo)記的異常細(xì)胞。更值得注意的是，部分功能失常的NK細(xì)胞自身也攜帶造血干細(xì)胞層級(jí)的突變，說(shuō)明這一免疫亞群已經(jīng)“被污染”，無(wú)法維持應(yīng)有的免疫監(jiān)視作用。

這意味著，癌癥從不是某一細(xì)胞孤立作亂的結(jié)果，而是一場(chǎng)系統(tǒng)性放權(quán)。當(dāng)NK細(xì)胞停止執(zhí)行清除命令，前癌克隆便得以逐步擴(kuò)張，最終形成不可逆的病理改變。免疫防線的瓦解，不是因?yàn)橥饬?qiáng)大，而是因?yàn)閮?nèi)部失控。

02 異體NK細(xì)胞的精準(zhǔn)清除能力，為癌前干預(yù)打開(kāi)新路徑

面對(duì)患者自體NK細(xì)胞的功能衰竭，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步設(shè)計(jì)了驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。他們將帶有前癌突變克隆的人類造血干細(xì)胞移植至人源化免疫缺陷小鼠體內(nèi)，分別注射來(lái)自患者自身與健康供體的NK細(xì)胞。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果展現(xiàn)了顯著反差：患者自體NK細(xì)胞幾乎毫無(wú)清除能力，而健康供體的異體NK細(xì)胞能夠精準(zhǔn)地將帶突變標(biāo)記的克隆細(xì)胞識(shí)別并殺傷，同時(shí)保留正常造血系統(tǒng)的完整性。

▲CCUS 患者的免疫細(xì)胞被激活

這不僅僅是一次機(jī)制層面的突破，更是臨床策略上的顛覆。過(guò)去，免疫治療幾乎默認(rèn)“癌癥已經(jīng)發(fā)生”，重點(diǎn)放在中晚期控制、延長(zhǎng)生存或減緩復(fù)發(fā)。

而本研究首次將治療窗口前移至癌變發(fā)生之前，證明異體免疫干預(yù)不僅理論可行，且具備“高識(shí)別率+低毒副反應(yīng)”的雙重優(yōu)勢(shì)，提供了一種不依賴化療、不需造血干細(xì)胞移植的早期清除方案。

對(duì)那些被標(biāo)注為“觀察隨訪”的CCUS患者而言，這意味著或許不再需要等待病情進(jìn)展才啟動(dòng)治療，而是有機(jī)會(huì)通過(guò)“免疫接管”，提前阻斷惡變通路。這一發(fā)現(xiàn)為NK細(xì)胞療法在早篩人群中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。

03 免疫治療從“抗癌”走向“防癌”，臨床邊界正在改寫

當(dāng)前，免疫細(xì)胞治療仍以治療中晚期腫瘤為主要適應(yīng)癥，NK細(xì)胞亦多用于實(shí)體瘤、白血病復(fù)發(fā)后的靶向輔助。

然而，從“癌后控制”轉(zhuǎn)向“癌前防線”，已成為全球免疫醫(yī)學(xué)研究的重要趨勢(shì)。以往由于缺乏明確機(jī)制、缺乏前瞻性指標(biāo)、缺乏高選擇性的免疫武器，癌前干預(yù)在臨床上始終是“理想大于現(xiàn)實(shí)”。

▲CCUS 患者的NK細(xì)胞功能失調(diào)

而此次Nature子刊發(fā)表的實(shí)證研究正是填補(bǔ)這三大缺口的關(guān)鍵一環(huán)：

首先，機(jī)制上明確了NK細(xì)胞功能失調(diào)是癌前狀態(tài)的決定性轉(zhuǎn)折點(diǎn)，甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的基因突變數(shù)量預(yù)測(cè)；

其次，模型驗(yàn)證提供了可控可視的靶向窗口，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中的清除效果非常接近真實(shí)人體情況；

第三，更重要的是，異體NK細(xì)胞來(lái)源于健康供體，無(wú)需配型匹配，也不引發(fā)移植物抗宿主?。℅VHD），具有即時(shí)應(yīng)用的現(xiàn)實(shí)優(yōu)勢(shì)。

臨床上，一旦與現(xiàn)有的高通量篩查技術(shù)（如cfDNA突變檢測(cè)、骨髓微環(huán)境評(píng)估）結(jié)合，將為高危人群定制“免疫阻斷干預(yù)計(jì)劃”成為可能。未來(lái)，我們或許可以不再等待癌癥成形，而是像預(yù)防乙肝那樣，在疾病啟動(dòng)前完成免疫“封殺”。

04 從精準(zhǔn)篩查到個(gè)體化免疫介入，NK療法可成為“無(wú)創(chuàng)癌前疫苗”

事實(shí)上，癌癥從發(fā)生到發(fā)現(xiàn)，有時(shí)要經(jīng)歷3至7年的“潛伏期”。在這個(gè)階段里，患者癥狀輕微，影像學(xué)和常規(guī)指標(biāo)都不足以發(fā)出警報(bào)，而異?？寺s已在骨髓或其他組織中悄然扎根。依靠常規(guī)體檢進(jìn)行發(fā)現(xiàn)幾乎不可能，傳統(tǒng)的“等它成形再治療”模式嚴(yán)重滯后。

▲MDS驅(qū)動(dòng)基因的體細(xì)胞突變誘導(dǎo)CCUS NK細(xì)胞功能障礙

正因如此，基于免疫機(jī)制的個(gè)體化干預(yù)正在成為精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的下一個(gè)高地。NK細(xì)胞天生具備對(duì)非典型異常信號(hào)的“先天識(shí)別”能力，天然不依賴抗原呈遞，也不需要T細(xì)胞激活，這使它們?cè)诿鎸?duì)非典型腫瘤前體時(shí)依然具備識(shí)別與殺傷優(yōu)勢(shì)。

而通過(guò)異體NK細(xì)胞的制備、冷凍、標(biāo)準(zhǔn)化運(yùn)輸，建立“癌前免疫疫苗庫(kù)”成為現(xiàn)實(shí)可能。

更進(jìn)一步，未來(lái)甚至可以在特定人群中實(shí)現(xiàn)——篩查-識(shí)別-干預(yù)的三步走閉環(huán)：

1、檢測(cè)發(fā)現(xiàn)攜帶高危突變、克隆性異常，但尚未進(jìn)入癌變；

2、注射個(gè)性化擴(kuò)增的異體NK細(xì)胞進(jìn)行“先清除”；

3、后續(xù)通過(guò)干細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)支持或菌群重建，重啟自身免疫修復(fù)功能。

這種模式一旦成熟，不僅可適用于MDS、CCUS，也有望拓展至乳腺不典型增生、胃腸道異型增生、口腔黏膜白斑等“癌前可逆區(qū)”。NK細(xì)胞不再只是“晚期的陪練”，而將成為“癌前阻擊”的正面戰(zhàn)士。

▲來(lái)自HD的NK細(xì)胞有效地靶向CCUS突變細(xì)胞

05 重建防線，比亡羊補(bǔ)牢更重要一百倍

腫瘤治療的最理想狀態(tài)，從來(lái)都不是“拖住它”，而是“讓它永遠(yuǎn)別來(lái)”。這聽(tīng)上去像是預(yù)防醫(yī)學(xué)的范疇，但這項(xiàng)研究告訴我們，它完全可以是“免疫治療”的主戰(zhàn)場(chǎng)。不是一味延長(zhǎng)患者存活，而是徹底阻斷病變路徑，在起點(diǎn)處設(shè)立清除機(jī)制。

異體NK細(xì)胞的崛起，正是這種思維變革的產(chǎn)物。它代表著醫(yī)學(xué)從病理打擊向生理預(yù)警的跨越，從以病灶為中心轉(zhuǎn)向以免疫能力為核心。

未來(lái)，醫(yī)生可能不再說(shuō)“你的指標(biāo)還在正常范圍，先觀察”，而是說(shuō)“你的免疫識(shí)別功能正在減退，可以考慮早期NK干預(yù)”；體檢報(bào)告也不僅是紅字提醒，而是免疫評(píng)分+干預(yù)推薦，癌癥成為可以預(yù)防、可監(jiān)控的代謝過(guò)程，而非命運(yùn)突襲。

當(dāng)人類開(kāi)始主動(dòng)重建自己身體里的防御體系，很多我們以為不可阻擋的疾病，其實(shí)都可以被提前拒之門外。