臉長(zhǎng)耳大說話遲警惕FXS

    陳女士與丈夫育有一女，活潑可愛，學(xué)習(xí)生活都不用家里人操心，一家三口其樂融融。5年前，弟弟的出生給陳女士的家庭帶來了意外的驚喜，特別是小弟弟長(zhǎng)了一對(duì)“招風(fēng)耳”，姐姐給他取了個(gè)小名“大耳朵圖圖”。然而隨著弟弟逐漸長(zhǎng)大，家里人發(fā)現(xiàn)他什么都比別人晚——1歲11個(gè)月才能獨(dú)走，3歲半才能叫“媽媽”，4歲多也仍只能講幾個(gè)詞，注意力不集中，幼兒園教的兒歌也不會(huì)唱，脾氣也越來越大，經(jīng)常會(huì)去打同學(xué)、咬同學(xué)。幼兒園老師多次和家長(zhǎng)溝通覺得需要帶弟弟去醫(yī)院做一下發(fā)育評(píng)估。經(jīng)過評(píng)估發(fā)現(xiàn)，圖圖的語言、大運(yùn)動(dòng)、精細(xì)運(yùn)動(dòng)、社會(huì)適應(yīng)能力等整體發(fā)育落后。進(jìn)一步問診還發(fā)現(xiàn)，陳女士不到40歲就閉經(jīng)了，其母親有早閉經(jīng)并伴隨抑郁癥長(zhǎng)期服藥，陳女士的弟弟患智力低下且生活無法自理。接診的醫(yī)生懷疑圖圖和家庭成員可能都和“脆性X”有關(guān)，于是建議圖圖、陳女士、圖圖外婆和舅舅做FMR1的基因檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果顯示，圖圖和圖圖的舅舅所患的是“脆性X綜合征”，而圖圖的媽媽和外婆是脆性X攜帶者，所患的是“脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（FXPOI）”。

    脆性X綜合征（FXS）是智力障礙和孤獨(dú)癥譜系障礙中最常見的單基因病，男性發(fā)病率為1/4000，女性發(fā)病率為1/6000-1/8000。病因是由于FMR1基因的CGG重復(fù)次數(shù)超過200次即全突變導(dǎo)致。全突變的男性患FXS，而女性由于存在X染色體失活的影響，表型復(fù)雜，僅有50%有不同程度的智力障礙。FXS臨床表現(xiàn)為中度到重度的智力障礙，并有一定的面容特征，如招風(fēng)耳、寬額頭、長(zhǎng)臉等，面容特征在嬰幼兒期不典型，隨診年齡增長(zhǎng)逐漸顯現(xiàn)，青春期前出現(xiàn)巨睪丸（50%患者睪丸體積達(dá)30～50ml）。此外，常伴隨一些感知覺異常（如手部的拍打動(dòng)作、甩手、咬物品、聞物品等）以及多動(dòng)、沖動(dòng)、焦慮等情緒問題，部分有癲癇發(fā)作。

    FXS的治療主要是基于早期發(fā)現(xiàn)和診斷，進(jìn)行行為干預(yù)、言語和語言治療、社交支持及個(gè)性化教育支持等綜合干預(yù)，部分合并嚴(yán)重情緒問題的FXS患者會(huì)輔以一些精神藥物。

不孕不育早閉經(jīng)警惕FXPOI

    脆性X相關(guān)原發(fā)性卵巢功能不全（FXPOI）是由于FMR1基因CGG重復(fù)次數(shù)為55~200次導(dǎo)致的原發(fā)性卵巢功能不全（POI），即女性在 40 歲以前發(fā)生性腺功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、卵泡刺激素水平升高、雌激素波動(dòng)性下降及不孕。正常人群中女性脆性前突變的發(fā)病率為1/250，而女性前突變患者中有25%幾率患FXPOI（正常人群中POI比例是1%左右）。

    FXPOI可導(dǎo)致反復(fù)流產(chǎn)、胚胎停育、不孕等問題，且前突變攜帶女性有50%的概率會(huì)傳遞給子代。在減數(shù)分裂中，CGG重復(fù)序列不穩(wěn)定并可能擴(kuò)增至全突變，導(dǎo)致下一代FXS風(fēng)險(xiǎn)增加。圖圖的媽媽、外婆和姐姐都是FMR1基因前突變攜帶者，這次早期診斷對(duì)圖圖姐姐未來生育指導(dǎo)及優(yōu)生優(yōu)育有重要的意義。

    FXPOI患者建議進(jìn)行婦產(chǎn)科和內(nèi)分泌科等相關(guān)專科評(píng)估，視個(gè)體情況進(jìn)行適當(dāng)治療。如有生育需求，需提前進(jìn)行遺傳咨詢。

手腳震顫藥效差警惕FXTAS

    脆性 X 相關(guān)震顫/共濟(jì)失調(diào)綜合征（FXTAS）也是由于FMR1基因前突變（CGG重復(fù)次數(shù)為55~200次）引起的神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)包括震顫、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知障礙、神經(jīng)變性和自主神經(jīng)功能障礙等癥狀。男性脆性前突變攜帶者為1/800，女性為1/250，其中男性前突變患者約40%會(huì)發(fā)生FXTAS，女性前突變患者發(fā)生FXTAS比例相對(duì)較低，約為16%。FXTAS在2001年首次被報(bào)道，發(fā)病機(jī)制可能是由于前突變 FMR1 mRNA過表達(dá)引起的神經(jīng)毒性和線粒體功能障礙。目前病例報(bào)導(dǎo)中多以 60 歲后出現(xiàn)的動(dòng)作性或意向性震顫以及小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要特征。病理特征為腦內(nèi)嗜酸性核包涵體。

    FXTAS的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，鑒別診斷時(shí)需要與多種疾病相區(qū)分，如脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)、帕金森病、多系統(tǒng)萎縮、進(jìn)行性核上性麻痹等。

    FXTAS的治療主要是癥狀緩解和支持性治療，多種針對(duì)發(fā)病機(jī)制的靶向藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

焦慮抑郁睡不好警惕FXAND

    脆性X相關(guān)神經(jīng)精神障礙（FXAND）是由FMR1基因前突變引起的另一個(gè)臨床綜合征，表現(xiàn)為廣泛的神經(jīng)精神癥狀，如焦慮、抑郁、強(qiáng)迫癥、注意力缺陷多動(dòng)障礙、睡眠障礙等。FXAND的發(fā)病機(jī)制與FXPOI和FXTAS類似，均由FMR1 mRNA的過度表達(dá)引起神經(jīng)毒性和線粒體功能障礙。

    FXAND的癥狀中焦慮是最常見的問題，通常始于兒童期，有報(bào)導(dǎo)指出，前突變患者中約70%符合至少一種焦慮癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。注意力缺陷多動(dòng)障礙也始于兒童期，約45%的男性和15%的女性前突變患兒符合診斷并需使用藥物治療。抑郁癥在成人前突變患者中較為常見，約40%患有抑郁癥，在FXTAS中抑郁癥比例更高達(dá)65%。

    FXAND的治療方法主要是藥物干預(yù)和支持性治療。

什么情況下考慮進(jìn)行脆性X基因檢測(cè)呢？

   1）家族成員曾患FXS或脆性X相關(guān)性疾病；

   2）原因不明的智力障礙、孤獨(dú)癥、全面發(fā)育遲緩、語言發(fā)育障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙或?qū)W習(xí)障礙等；

   3）原因不明的早閉經(jīng)、卵巢早衰、不孕不育、孤立性地震顫或小腦共濟(jì)失調(diào)的患者；

   4）女性FMR1基因全突變或前突變攜帶者在孕早期（10-13周）進(jìn)行絨毛穿刺或孕中期（16-20周）進(jìn)行羊水穿刺對(duì)FMR1基因進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

總結(jié)

    脆性X相關(guān)疾病覆蓋智力低下、孤獨(dú)癥、卵巢功能不全、神經(jīng)退行性疾病及神經(jīng)精神障礙等多種表現(xiàn)，診斷依賴基因檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)有助于改善患者及家屬的生活質(zhì)量。加強(qiáng)對(duì)該疾病的科普宣傳，可提高公眾認(rèn)知，推動(dòng)更早期的診斷和干預(yù)。