在癌癥治療領(lǐng)域，TIL（腫瘤浸潤性淋巴細胞）療法曾被譽為最有希望的個體化免疫療法之一。

然而，如何穩(wěn)定高效地擴增TIL細胞，始終是制約其普及和療效提升的關(guān)鍵難題。

近日，哈佛醫(yī)學(xué)院附屬達納-法伯癌癥研究院團隊發(fā)布重磅研究：通過激活腫瘤局部的B細胞，僅僅一個環(huán)節(jié)的改進，就能將TIL擴增成功率提高近2倍，從33%躍升至67%。

這一發(fā)現(xiàn)不僅刷新了對腫瘤免疫微環(huán)境的理解，也為提升TIL療法的治療效果、加速其應(yīng)用普及，打開了新的突破口。

細胞戰(zhàn)爭的戰(zhàn)局，正在被悄悄改寫。

01 TIL療法：曾被寄予厚望，也面臨現(xiàn)實難題

TIL療法，即腫瘤浸潤性淋巴細胞治療（Tumor-Infiltrating Lymphocyte Therapy），是一種高度個體化的免疫療法。

它的基本邏輯簡單而有力：從患者自身腫瘤組織中提取已經(jīng)自然滲透進去的T細胞，這些T細胞本身具備識別并攻擊腫瘤細胞的潛力。經(jīng)過體外擴增和激活后，再大劑量回輸體內(nèi)，強化免疫攻擊力，從而清除癌細胞。

TIL療法的臨床效果令人振奮。在黑色素瘤、宮頸癌、非小細胞肺癌等實體瘤中，部分患者實現(xiàn)了深度緩解，甚至完全緩解。

黑色素瘤TIL治療的反應(yīng)者（R）和非反應(yīng)者（NR）的免疫細胞含量分析

美國FDA也于2024年批準了首款TIL療法（Lifileucel）用于晚期黑色素瘤患者，標志著這一療法正式進入主流癌癥治療體系。

然而，TIL療法的推廣并不容易，最大的問題在于：

擴增難度高：并非每個患者的TIL都能在體外順利擴增到治療所需數(shù)量；

擴增失敗率高：傳統(tǒng)流程下，TIL擴增成功率僅約30%-40%；

細胞質(zhì)量參差不齊：即便擴增成功，不同患者TIL中抗腫瘤活性的T細胞比例差異巨大，影響治療效果。

換句話說，TIL療法就像一場賭博，很多時候并不是醫(yī)生技術(shù)不到位，而是患者腫瘤組織內(nèi)本身缺乏足夠有戰(zhàn)斗力的細胞種子。

因此，如何提升TIL擴增成功率、提高細胞質(zhì)量，成為制約這一療法全面普及的核心瓶頸。

哈佛醫(yī)學(xué)院附屬達納-法伯癌癥研究院團隊，正是瞄準了這個“擴增困局”，提出了一個出人意料又極具說服力的解法：激活腫瘤微環(huán)境中的B細胞。

CD40L增強了黑色素瘤TIL的擴張。黑色素瘤單細胞懸浮液在標準TIL膨脹培養(yǎng)基（對照）或補充CD40（CD40L）激動劑的培養(yǎng)基中培養(yǎng)3-4周

02 哈佛團隊新發(fā)現(xiàn)：激活B細胞，TIL擴增成功率翻倍

在這項由哈佛醫(yī)學(xué)院附屬達納-法伯癌癥研究院主導(dǎo)的研究中，科學(xué)家們提出了一個顛覆傳統(tǒng)的假設(shè)：腫瘤組織中的B細胞，不是旁觀者，而是TIL擴增成功與否的重要推手。

通過對黑色素瘤患者樣本的系統(tǒng)分析，研究團隊發(fā)現(xiàn)：

TIL擴增成功的患者腫瘤組織中，B細胞尤其是“類切換記憶B細胞（class-switched memory B-cells）”的比例顯著更高（p=0.007）。

三次淋巴結(jié)構(gòu)（TLS，類似小型淋巴結(jié)的微環(huán)境結(jié)構(gòu)）評分也更高（p=0.03），而TLS往往富含活躍的B細胞群體。

進一步的實驗驗證了B細胞在TIL擴增過程中的重要性。

研究者在傳統(tǒng)TIL擴增體系中，加入了CD40配體（CD40L）——一種能強烈激活B細胞的分子信號。

浸潤的黑色素瘤B細胞對CD40L的反應(yīng)對配體進行上調(diào)

結(jié)果非常驚人：加入CD40L后，TIL擴增成功率從原本的33%躍升至67%（p=0.03），接近翻倍；擴增出來的TIL中，具有更年輕表型（CD39- CD69-）的T細胞比例更高；新抗原特異性的T細胞克隆數(shù)量明顯增加，提示抗腫瘤活性更強。

不僅在黑色素瘤中，在非小細胞肺癌（NSCLC）樣本中，CD40L激活策略同樣有效——TIL擴增速度加快（節(jié)省一周培養(yǎng)時間）；新抗原反應(yīng)性T細胞數(shù)量增加（p≤0.01）。

更深入的單細胞轉(zhuǎn)錄組分析揭示，CD40L幾乎專門刺激了腫瘤B細胞，誘導(dǎo)它們上調(diào)共刺激分子（如CD83、CD58）和趨化因子（如CCL22、CCL17），從而為T細胞擴增創(chuàng)造了更有利的局部免疫環(huán)境。

簡而言之，CD40L激活B細胞，就像在腫瘤微環(huán)境中點燃了一場“細胞動員令”，讓沉睡的T細胞得到更好支持、迅速成長為可以用于治療的免疫大軍。

03 激活B細胞：一場改變TIL療法未來格局的微創(chuàng)新

在以往的癌癥免疫治療研究中，B細胞往往被忽略。

人們習(xí)慣將注意力集中在T細胞，尤其是殺傷性T細胞（CD8+ T細胞）上，認為它們是對抗腫瘤的主力軍。

但哈佛醫(yī)學(xué)院附屬達納-法伯團隊的這項研究顛覆了這一傳統(tǒng)認知：B細胞不僅是“配角”，在TIL擴增乃至療效提升中，可能是關(guān)鍵的“助推器”。

（A）腫瘤消化中識別的不同細胞群的UMAP投影。（B）基于培養(yǎng)條件（CD40L與對照）的腫瘤消化的UMAP投影。（C）B細胞的UMAP投影，顯示IgA、IgD、IgE、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4和IgM抗體/BCR同型的表達。（D）B細胞的UMAP投影顯示由Seurat算法識別的子聚類。與CD40L處理樣品對應(yīng)的集群用紅方表示。（E）將B細胞集群與之前描述的基因集與原始、記憶、胚胎中心（GC）和漿細胞相對應(yīng)的基因集交叉引用

具體來說，B細胞在CD40L刺激下扮演了兩重角色：

增強T細胞擴增的局部環(huán)境：B細胞被CD40L激活后，大量上調(diào)共刺激分子（如CD58、CD83），這些分子與T細胞表面受體結(jié)合，為T細胞提供必需的“第二信號”，促進其增殖與存活。

同時，B細胞釋放出一系列趨化因子（如CCL17、CCL22），進一步吸引并聚集潛在的抗腫瘤T細胞。

提升TIL細胞產(chǎn)品的質(zhì)量：研究顯示，經(jīng)過B細胞激活輔助擴增的TIL細胞，具有更多年輕表型（CD39- CD69-），這類T細胞被證明在體內(nèi)更具持久性和抗腫瘤活性。

更重要的是，TCR測序發(fā)現(xiàn)，新抗原特異性克隆頻次明顯增加，意味著治療后能更精準識別和殺傷腫瘤細胞。

CD40L誘導(dǎo)黑色素瘤浸潤B細胞的基因表達變化。黑色素瘤消化液在標準TIL（對照）或CD40L補充培養(yǎng)基中培養(yǎng)48小時（n=14個樣本，7名患者）

這一切意味著什么？

不僅TIL擴增成功率翻倍，治療所用細胞的質(zhì)量也更好，治療后的持久反應(yīng)率、完全緩解率有望進一步提升。

對于過去TIL擴增失敗、無緣接受治療的患者，這一技術(shù)改進也可能打破門檻，讓更多人受益。

CD40L增強了NSCLC TIL的擴張，并增加了新抗原反應(yīng)性T細胞的頻率

05 未來免疫療法：不止是強化單兵，而是激活全軍

在免疫治療的戰(zhàn)場上，單打獨斗的時代正在過去。

哈佛醫(yī)學(xué)院附屬達納-法伯癌癥研究院的這項研究提醒我們，真正高效持久的抗癌力量，來自細胞與細胞之間的協(xié)作與動員。

B細胞不再是邊緣角色，而是TIL擴增成功、療效增強的關(guān)鍵助力。

通過精準激活B細胞這條新通路，科學(xué)家不僅提升了治療成功率，更重新繪制了免疫療法的戰(zhàn)略版圖。

未來，當更多類似的微創(chuàng)新被不斷發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用，癌癥免疫治療或許將迎來一場真正意義上的質(zhì)變——

不只是延長生命，更是賦予更多患者徹底逆轉(zhuǎn)命運的可能。