近日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了美國(guó)馬薩諸塞州總醫(yī)院關(guān)于全球首例基因編輯豬腎移植治療終末期腎病病例的研究論文：經(jīng)尸檢發(fā)現(xiàn)，患者有重度冠狀動(dòng)脈疾病和心室瘢痕，但無明顯異種移植物排斥反應(yīng)，推測(cè)死因可能是室性心律失常。

“這無疑大大增強(qiáng)了開展異種移植的信心！”華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院器官移植研究所教授、同濟(jì)醫(yī)院器官獲取組織首席顧問陳忠華在接受《中國(guó)科學(xué)報(bào)》采訪時(shí)表示，從現(xiàn)已實(shí)施的4例異種腎移植情況看，免疫抑制方案基本有效，免疫排斥反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)基本可控，但因樣本量有限，后續(xù)仍需開展更為精準(zhǔn)的研究。

為解決器官短缺問題提供新可能

患者Rick Slayman長(zhǎng)期患有2型糖尿病和高血壓，7年前開始接受透析，2018年12月在馬薩諸塞州總醫(yī)院接受了已故捐贈(zèng)者的腎臟移植手術(shù)。然而，移植的腎臟在一年后開始出現(xiàn)衰竭跡象，Slayman不得不在2023年5月恢復(fù)透析，并幾乎用盡了所有可行的透析血管通路。

由于反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的血管通路并發(fā)癥，Slayman需要每?jī)芍艿结t(yī)院進(jìn)行一次治療。繼續(xù)等待移植腎源將花費(fèi)五六年時(shí)間，其間他有可能因?yàn)閲?yán)重并發(fā)癥而去世。因此，治療團(tuán)隊(duì)申請(qǐng)了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的“同情醫(yī)療”程序。

去年3月16日，Slayman在馬薩諸塞州總醫(yī)院接受了全球首例豬腎移植手術(shù)。供體來自一頭基因編輯豬，其腎臟經(jīng)過69處基因編輯，包括刪除3個(gè)異種抗原、滅活豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒并插入7個(gè)人類轉(zhuǎn)基因。

術(shù)后，異種移植物立即發(fā)揮作用?；颊呒◆窖杆偾疫M(jìn)行性下降，不再需要透析?；颊咴诘诎颂斐霈F(xiàn)T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，經(jīng)過強(qiáng)化免疫抑制后，排斥反應(yīng)逆轉(zhuǎn)。盡管腎臟持續(xù)發(fā)揮功能，但患者在第52天發(fā)生意外猝死。

“他的去世令人遺憾，但他的移植經(jīng)歷為未來異種器官移植研究提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。這一進(jìn)展不僅為解決全球性器官短缺問題提供了新的可能，也為無數(shù)等待器官移植的患者帶來了新希望。”陳忠華說。

因心律失常導(dǎo)致猝死

研究團(tuán)隊(duì)表示，Slayman的豬腎移植手術(shù)歷時(shí)4小時(shí)38分鐘。異種移植物在植入后5分鐘內(nèi)排出尿液，并在最初48小時(shí)內(nèi)排出超過6升尿液。之后，尿量穩(wěn)定在每天1.5~2升。

“這說明在生物適配性方面，豬腎主要功能可與人體有效兼容?！标愔胰A說。

在制定免疫抑制方案方面，手術(shù)團(tuán)隊(duì)主要基于在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中進(jìn)行的臨床前研究，采用了包括抗胸腺細(xì)胞球蛋白（家兔）、利妥昔單抗、Fc修飾的抗CD154單克隆抗體、抗C5抗體、他克莫司、麥考酚酸和潑尼松在內(nèi)的“7聯(lián)”免疫抑制方案。

“患者術(shù)后第八天肌酐水平升高，活檢發(fā)現(xiàn)急性T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)，但沒有血栓性微血管病或抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)證據(jù)?！笔中g(shù)主刀醫(yī)生之一、馬薩諸塞州總醫(yī)院萊戈雷塔臨床移植耐受中心主任Tatsuo Kawai表示，調(diào)整相關(guān)治療方案后，患者于第18天出院。

不過，患者術(shù)后第34天又出現(xiàn)肌酐水平升高。研究團(tuán)隊(duì)再次進(jìn)行異種移植物活檢，結(jié)果顯示T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)已緩解，但仍有C3沉積、局灶性間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，不過沒有抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或血栓性微血管病證據(jù)。此外，患者術(shù)后的電解質(zhì)水平基本保持在正常范圍內(nèi)。

“移植后第51天，患者在門診復(fù)查并接受評(píng)估，血壓、心率和呼吸頻率均正常?！眳⑴c此次手術(shù)的馬薩諸塞州總醫(yī)院腎臟移植醫(yī)學(xué)主任Leonardo V. Riella表示。不過，當(dāng)天晚些時(shí)候，患者出現(xiàn)呼吸窘迫，很快便沒有了反應(yīng)。盡管醫(yī)生進(jìn)行了心肺復(fù)蘇，但患者還是去世了。

研究指出，尸檢顯示患者心臟擴(kuò)大，伴有重度彌漫性冠狀動(dòng)脈病變、彌漫性左心室纖維化以及亞急性缺血范圍擴(kuò)展的遠(yuǎn)端后壁梗死，這些被認(rèn)為由糖尿病和缺血性心肌病引起。

不過，沒有急性心肌梗死、肺栓塞、肺炎、其他器官炎癥或藥物中毒的臨床證據(jù)。

“我們的結(jié)論是，患者很可能在重度缺血性心肌病背景下，因心律失常導(dǎo)致心臟猝死。異種移植物出現(xiàn)局灶性纖維化，但沒有組織學(xué)證據(jù)表明存在活動(dòng)性T細(xì)胞或抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)或血栓性微血管病。并且，在臨床病程中，培養(yǎng)物、核酸檢測(cè)或宏基因組檢測(cè)均未發(fā)現(xiàn)豬病原體。”Kawai說。

推動(dòng)醫(yī)學(xué)科技進(jìn)入全新時(shí)代

談到患者的死亡原因，陳忠華表示，對(duì)任何移植患者而言，心律失常猝死風(fēng)險(xiǎn)都很大，尤其是在大手術(shù)之后，更何況患者原本的狀況就很糟。不過他也指出，不能排除由于豬腎的植入，腎素-血管緊張素-醛固酮體系功能障礙引起血管容量和血容量的頻繁波動(dòng)，進(jìn)而增加了重度缺血性心臟病患者發(fā)生心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。

令陳忠華驚喜的是，直到最后一次活檢都沒有發(fā)現(xiàn)抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)證據(jù)，而這在異種腎移植的臨床前模型和亞臨床模型中是常見并發(fā)癥?！斑@說明，經(jīng)過基因改造和免疫抑制治療，異種腎可以為患者提供維持生命的基本功能?！?/p>

值得關(guān)注的是，研究團(tuán)隊(duì)利用靶向核酸檢測(cè)和宏基因組測(cè)序?qū)?dòng)物源性病原體進(jìn)行了全面監(jiān)測(cè)。在整個(gè)臨床病程中，沒有檢測(cè)到豬源性病原體。

同時(shí)，研究人員表示，盡管確定合適腎臟異種移植的潛在受試者非常復(fù)雜且存在爭(zhēng)議，但在等待人體器官移植期間面臨較高死亡風(fēng)險(xiǎn)的知情透析患者中開展小規(guī)模先導(dǎo)性臨床試驗(yàn)，可能是下一步合理的工作。

陳忠華表示，當(dāng)前異種移植的發(fā)展?fàn)顩r與50多年前同種移植剛剛開展時(shí)的狀況“大抵相同”?！澳壳埃孔鲆淮萎惙N移植都是在為后續(xù)異種移植進(jìn)入臨床積累寶貴經(jīng)驗(yàn)。異種移植的進(jìn)步是推動(dòng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)進(jìn)入全新時(shí)代的重要標(biāo)志。”

（相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1056/NEJMoa2412747）