近日，國(guó)家傳染病醫(yī)學(xué)中心主任、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏教授與復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科王森教授作為通訊作者，艾靜文教授為第一作者與共同通訊作者，郭晶鑫、林可、蔡建鵬、張昊澄及朱峰作為共同第一作者，在《國(guó)家科學(xué)評(píng)論》（National Science Review，NSR，中科院一區(qū)，影響因子16.3分）發(fā)表題為“Integrated multi-omics characterization across clinically relevant subgroups of long COVID ”的論文。

該研究通過(guò)大規(guī)模的蛋白轉(zhuǎn)錄組及代謝組學(xué)的聯(lián)合分析，確定了長(zhǎng)新冠不同臨床亞型的多組學(xué)免疫代謝特征，找到了診斷生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)。研究創(chuàng)新性描繪了長(zhǎng)新冠不同臨床亞型之間的同質(zhì)性及異質(zhì)性的免疫代謝特點(diǎn)，為長(zhǎng)新冠的臨床診治新思路提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

研究背景

新冠病毒目前仍呈常態(tài)化流行，長(zhǎng)新冠等癥狀可長(zhǎng)期影響部分患者生活質(zhì)量，帶來(lái)較大公共衛(wèi)生與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

新型冠狀病毒感染目前已呈常態(tài)化流行，盡管病毒感染癥狀通常只持續(xù)2-3周，但自2020年來(lái)，多個(gè)報(bào)道提示10%左右患者在急性期之后會(huì)經(jīng)歷持續(xù)數(shù)月的呼吸困難、疲勞和腦霧等癥狀[1,2]，世界衛(wèi)生組織定義其為新冠感染后綜合征，即長(zhǎng)新冠。據(jù)報(bào)導(dǎo)，全球罹患長(zhǎng)新冠的患者數(shù)量仍持續(xù)增加。長(zhǎng)新冠癥狀可累及多個(gè)器官或系統(tǒng)，造成患者心理和精神障礙對(duì)于部分患者更可嚴(yán)重影響患者日常生活，并導(dǎo)致其勞動(dòng)力的喪失，造成了巨大的公共衛(wèi)生壓力與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究團(tuán)隊(duì)自2022年啟動(dòng)了完整的長(zhǎng)新冠多中心前瞻性隊(duì)列研究。通過(guò)對(duì)21826名首次感染新冠的患者的流行病學(xué)及臨床特征分析，發(fā)現(xiàn)8.89%的患者在感染后6個(gè)月報(bào)告了長(zhǎng)新冠癥狀，且其中約20-30%左右患者的癥狀可在一年的時(shí)候持續(xù)存在[3]。因此，揭示這些長(zhǎng)新冠癥狀的發(fā)生和持續(xù)背后的免疫機(jī)制具有較大研究?jī)r(jià)值[3](Emerg Microbes Infect, 2023）。

免疫系統(tǒng)炎癥活化可參與長(zhǎng)新冠免疫損傷作用，但機(jī)制不明。

目前國(guó)際上普遍認(rèn)為機(jī)體炎癥活化及免疫失調(diào)是長(zhǎng)新冠的主要免疫致病機(jī)制之一。其中，天然免疫及體液免疫通路的異常活躍在不同研究中各有報(bào)道[4-8]。但和臨床表型存在顯著異質(zhì)性一樣，長(zhǎng)新冠患者的免疫亞型也存在明顯異質(zhì)性[9-13]，這為研究者深入理解疾病的致病機(jī)制造成了一定阻礙。按照患者主要呈現(xiàn)的臨床癥狀區(qū)分，長(zhǎng)新冠可分為神經(jīng)長(zhǎng)新冠、肺部長(zhǎng)新冠、心血管系統(tǒng)長(zhǎng)新冠以及系統(tǒng)性長(zhǎng)新冠等。解析長(zhǎng)新冠不同臨床亞型的同質(zhì)性和異質(zhì)性免疫致病機(jī)制將有助于探索不同長(zhǎng)新冠患者的特異性治療方案，并最終協(xié)助探索長(zhǎng)新冠患者的精確管理。

研究?jī)?nèi)容

在此之前，團(tuán)隊(duì)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠患者中間存在天然免疫通路的活化，且這些患者的臨床炎癥檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)與長(zhǎng)新冠臨床和心理癥狀呈正相關(guān)（J Transl Med, 2024）。同時(shí)本研究團(tuán)隊(duì)對(duì)免疫治療及抗病毒治療對(duì)長(zhǎng)新冠發(fā)病的影響進(jìn)行了初步探討（Clin Microbiol Infect,2024）。

在本研究中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)在內(nèi)的多組學(xué)整合分析發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)新冠患者整體呈現(xiàn) MAPK 通路激活增高，而康復(fù)的長(zhǎng)新冠患者則表現(xiàn)出該反應(yīng)的下調(diào)（圖1）。長(zhǎng)新冠的異質(zhì)性特征在不同亞組中表現(xiàn)為多組學(xué)特異性標(biāo)志：多系統(tǒng)（MULTI）癥狀亞組表現(xiàn)為甘油磷脂和醚類脂質(zhì)代謝增強(qiáng)，神經(jīng)（NEU）亞組表現(xiàn)為糖蛋白合成代謝增加，心腦（CACRB）亞組表現(xiàn)為丙酮酸代謝增加和巨噬細(xì)胞極化受抑，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組表現(xiàn)為甘油磷脂代謝增高，而心肺（CAPM）亞組則表現(xiàn)為 NF-κB 信號(hào)通路受抑。ABHD17A、CSNK1D、PSME4 和 SYVN1 可被選為診斷長(zhǎng)新冠的潛在生物標(biāo)志物，而CRH（MULTI）、FPGT（NEU）、CBX6（CACRB）和 RBBP4（CAPM）則是各個(gè)相應(yīng)亞組的血清特異性蛋白（圖2）。該研究提供了長(zhǎng)新冠同質(zhì)及亞組之間異質(zhì)性的的病理生理解釋，為未來(lái)的診斷和治療干預(yù)奠定了基礎(chǔ)。

圖1 

圖2

討論和解讀

本研究報(bào)道了長(zhǎng)新冠患者總體及不同臨床亞型的大規(guī)模蛋白基因組學(xué)特征，涵蓋轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析。這些數(shù)據(jù)為進(jìn)一步揭示臨床表現(xiàn)同質(zhì)性和異質(zhì)性背后的免疫特征提供了寶貴的資源，并促進(jìn)針對(duì)特定亞組的免疫治療潛力探索。

從全球來(lái)看，長(zhǎng)新冠癥狀在人群中表現(xiàn)出顯著的臨床和免疫異質(zhì)性。本研究中，所有長(zhǎng)新冠患者無(wú)論亞組類別均表現(xiàn)出MAPK激活水平升高，而MAPK激活較強(qiáng)的患者癥狀持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)，最長(zhǎng)可達(dá)12個(gè)月。本研究提供的信息再次提示長(zhǎng)新冠的診療需要個(gè)體化的探索，臨床需要通過(guò)分子生物學(xué)等手段，找到亟需干預(yù)的患者，而不是針對(duì)所有自訴臨床癥狀的患者進(jìn)行干預(yù)。

盡管全球科學(xué)界已初步達(dá)成共識(shí)，認(rèn)為免疫失調(diào)是長(zhǎng)新冠癥狀的主要潛在原因之一，但較少有研究關(guān)注長(zhǎng)新冠不同亞組之間共同的免疫特征。本研究進(jìn)一步通過(guò)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)的多組學(xué)分類，識(shí)別了長(zhǎng)新冠的5個(gè)獨(dú)特免疫代謝亞組，與臨床亞型相一致。本研究還發(fā)現(xiàn)，肌肉骨骼+系統(tǒng)性（MSK+SYST）亞組和 神經(jīng)（NEU ）亞組的一年緩解率低于其他亞組，提示這些癥狀的患者可能需要更長(zhǎng)的恢復(fù)期。這一發(fā)現(xiàn)與此前研究發(fā)現(xiàn)的生物過(guò)程恢復(fù)模式不同一致[13]。目前，阻礙進(jìn)一步機(jī)制研究的一個(gè)障礙是缺乏長(zhǎng)新冠動(dòng)物模型。近期一項(xiàng)研究成功建立了肺部病毒感染后遺癥的小鼠模型，這可能極大地推動(dòng)未來(lái)對(duì)潛在治療方法的探索[14, 15]。

本研究基于大規(guī)模多組學(xué)隊(duì)列，從臨床以及綜合轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝特征方面全面描繪了長(zhǎng)新冠的同質(zhì)性和異質(zhì)性，揭示了尚未完全通過(guò)臨床表現(xiàn)分析捕捉到的長(zhǎng)新冠各亞組的共有和獨(dú)特分子與免疫機(jī)制，可能為開(kāi)發(fā)個(gè)性化治療策略開(kāi)辟新路徑，最終為臨床實(shí)踐帶來(lái)益處。我們希望本文中描述的觀察結(jié)果和分析結(jié)論，通過(guò)揭示患者間共享和個(gè)性化的免疫特征，為長(zhǎng)新冠的發(fā)病機(jī)制、進(jìn)展和治療的深入研究提供豐富資源。

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（原標(biāo)題為《張文宏教授團(tuán)隊(duì)最新研究！首次揭示不同長(zhǎng)新冠亞型的多維組學(xué)分子特征全景》）