盲法是臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中用于控制偏倚的重要方法之一。在臨床 RCT 中，盲法的目的是減少或避免研究參與者（包括患者和研究者）對(duì)治療分組的知曉，從而最大程度地減少主觀因素對(duì)研究結(jié)果的影響。

提到盲法，臨床研究者們大多不陌生。

但是真正操作起來(lái)，卻有許多細(xì)節(jié)不能落實(shí)，下面是一則盲法設(shè)計(jì)不完善的案例。

在一項(xiàng)關(guān)于某種新型抗抑郁藥物療效的臨床試驗(yàn)中，研究人員計(jì)劃采用雙盲法。然而，在實(shí)際操作中，由于藥物包裝上的特殊標(biāo)識(shí)，負(fù)責(zé)給患者發(fā)放藥物的護(hù)士能夠輕易辨別出不同的治療分組。這導(dǎo)致護(hù)士在與患者交流時(shí)無(wú)意中透露出了患者所接受的治療信息，使得患者知曉了自己服用的是試驗(yàn)藥物還是對(duì)照藥物。

上面的案例破壞了雙盲設(shè)計(jì)，會(huì)導(dǎo)致哪些問(wèn)題呢？文末會(huì)告訴大家。

01 如何理解臨床研究中的“盲”？

盲法是為了保持臨床試驗(yàn)的參與者不知曉 “隨機(jī)化分組信息”所采用的各種方法與手段，使得各方人員在整個(gè)研究期間對(duì)隨機(jī)化處理分組保持“盲態(tài)”。

盲法有單盲、雙盲和三盲。對(duì)受試對(duì)象、試驗(yàn)實(shí)施者和結(jié)果測(cè)量者三者之一實(shí)施盲法，稱(chēng)為單盲；對(duì)其中兩者實(shí)施盲法，稱(chēng)為雙盲；對(duì)3個(gè)環(huán)節(jié)均實(shí)施盲法即為三盲。除上述三盲之外，還可對(duì)統(tǒng)計(jì)分析人員施盲，即數(shù)據(jù)揭盲后，只告訴統(tǒng)計(jì)分析人員何組數(shù)據(jù)為A組，何組為B組，而不知道何組為治療組，何組為對(duì)照組，甚至不知道該試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是非劣效檢驗(yàn)，或等效檢驗(yàn)，還是優(yōu)效檢驗(yàn)，避免數(shù)據(jù)分析過(guò)程出現(xiàn)人為因素而影響結(jié)果，此為四盲[1]。

02 編盲前的準(zhǔn)備

（1）確定研究方案：包括明確研究目的、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)、治療分組方案、觀察指標(biāo)、隨訪時(shí)間等。

（2）準(zhǔn)備試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物：確保藥物的質(zhì)量、規(guī)格、劑型、包裝等符合研究要求，且數(shù)量充足。

（3）設(shè)計(jì)隨機(jī)分組方案：采用科學(xué)合理的隨機(jī)方法（如隨機(jī)數(shù)字表、計(jì)算機(jī)隨機(jī)程序等）生成隨機(jī)分組序列。

（4）設(shè)盲對(duì)象：根據(jù)實(shí)驗(yàn)類(lèi)型確定設(shè)盲對(duì)象（如單盲、雙盲、三盲），以及編盲的具體操作流程和編碼方式。

（5）準(zhǔn)備編盲材料：例如盲底（包含隨機(jī)分組編碼和對(duì)應(yīng)的治療分組信息）、藥物編碼標(biāo)簽、應(yīng)急信件（在緊急情況下用于揭盲）等。

（6）培訓(xùn)相關(guān)人員：對(duì)參與編盲和臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其熟悉編盲流程和注意事項(xiàng)，確保操作的準(zhǔn)確性和保密性。

（7）建立質(zhì)量控制程序：制定措施以檢查和確保編盲過(guò)程的正確性和完整性。

（8）準(zhǔn)備應(yīng)急揭盲的流程和標(biāo)準(zhǔn)：明確在何種緊急情況下可以揭盲，以及揭盲的具體操作步驟。

03 盲法實(shí)施

盲法的實(shí)施有一下幾個(gè)步驟[2]：

確定隨機(jī)分組方案

由統(tǒng)計(jì)人員使用適當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法生成患者的分組序列。

準(zhǔn)備藥物及編碼

將試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物分別進(jìn)行編碼，編碼應(yīng)具有唯一性且無(wú)規(guī)律可循。

制作盲底

盲底通常是一份包含患者隨機(jī)編號(hào)、分組編碼以及對(duì)應(yīng)藥物編碼的詳細(xì)表格。這份表格被嚴(yán)格保密，通常由獨(dú)立的第三方保存。

藥物包裝與標(biāo)記

按照編碼將藥物進(jìn)行包裝，并在外包裝上標(biāo)記相應(yīng)的藥物編碼。

再次核對(duì)

對(duì)包裝好的藥物進(jìn)行仔細(xì)核對(duì)，確保藥物編碼、分組信息與盲底一致，且包裝無(wú)破損、標(biāo)識(shí)清晰無(wú)誤。

封存盲底

將盲底密封保存于安全的地方，只有在特定的緊急情況或研究結(jié)束時(shí)，按照規(guī)定的程序才能解封。

藥物分配

根據(jù)患者入組的順序，依次發(fā)放相應(yīng)編碼的藥物。

記錄與文檔管理

詳細(xì)記錄編盲的過(guò)程、參與人員、時(shí)間、地點(diǎn)等信息，相關(guān)文檔妥善保存以備后續(xù)審查和追溯。

04 揭盲與緊急揭盲

揭盲是指在臨床試驗(yàn)結(jié)束后或在特定條件下，解除對(duì)研究對(duì)象接受的治療分組的遮蔽，從而明確其具體的治療情況。

揭盲通常分為兩種情況

正式揭盲：在臨床試驗(yàn)按照預(yù)定計(jì)劃完成，數(shù)據(jù)收集和分析工作準(zhǔn)備就緒時(shí)進(jìn)行。此時(shí)可以全面了解各組的治療情況，進(jìn)行最終的療效和安全性評(píng)估。

期中分析揭盲：在試驗(yàn)過(guò)程中的特定時(shí)間點(diǎn)，按照預(yù)先設(shè)定的規(guī)則和程序進(jìn)行揭盲，以評(píng)估試驗(yàn)的進(jìn)展和安全性，決定是否繼續(xù)或修改試驗(yàn)方案。

緊急揭盲則是在特殊緊急情況下進(jìn)行的揭盲操作。例如，當(dāng)參與試驗(yàn)的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良事件，需要立即了解其接受的治療以便采取最恰當(dāng)?shù)木戎未胧r(shí)，可進(jìn)行緊急揭盲。

明確的緊急揭盲標(biāo)準(zhǔn)和觸發(fā)條件：例如患者生命受到威脅、出現(xiàn)嚴(yán)重且無(wú)法解釋的癥狀等。

特定的審批流程：通常需要經(jīng)過(guò)主要研究者或相關(guān)負(fù)責(zé)人的批準(zhǔn)，并詳細(xì)記錄揭盲的原因、時(shí)間、參與人員等信息。

限制知曉范圍：盡量將知曉揭盲信息的人員控制在最小必要范圍，以減少對(duì)試驗(yàn)的影響。

無(wú)論是揭盲還是緊急揭盲，都需要在保障患者安全和試驗(yàn)科學(xué)性的前提下進(jìn)行，并且要嚴(yán)格記錄和報(bào)告相關(guān)過(guò)程和結(jié)果。另外，為了保證用藥安全，可將在二次揭盲后通過(guò)發(fā)郵件（微信）的方式告知研究者和受試者試驗(yàn)得出的科學(xué)結(jié)論及分組用

藥情況[3]。

現(xiàn)在我們來(lái)回答文章開(kāi)頭的案例問(wèn)題：

這種情況破壞了雙盲設(shè)計(jì)，可能導(dǎo)致以下問(wèn)題：

1. 患者心理因素的影響：如果患者知道自己服用的是新型試驗(yàn)藥物，可能會(huì)產(chǎn)生更高的期望和心理暗示，從而影響對(duì)藥物療效的真實(shí)感受和反饋。

2. 評(píng)估偏差：知曉分組信息的護(hù)士在觀察和記錄患者的癥狀、體征以及不良反應(yīng)時(shí)，可能會(huì)不自覺(jué)地受到先入為主的觀念影響，導(dǎo)致評(píng)估結(jié)果不客觀。

最終，這個(gè)盲法使用錯(cuò)誤可能使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差，無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估新型抗抑郁藥物的真實(shí)療效和安全性。

參考文獻(xiàn)：

[1]吳泰相,劉關(guān)鍵.隱蔽分組(分配隱藏)和盲法的概念、實(shí)施與報(bào)告[J].中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志,2007,(03):222-225.

[2]張瑩瑩,李晶,李元濱,等.藥物臨床試驗(yàn)編盲工作存在的問(wèn)題及改進(jìn)建議[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2024,47(06):1372-1378.

[3]武曉靜,鄧蕊.盲法臨床試驗(yàn)結(jié)束后受試者揭盲告知現(xiàn)狀、問(wèn)題及對(duì)策研究[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2020,41(17):39-43.