·合成致死（Synthetic lethality）是一種遺傳原理，即兩種基因干擾的組合是致命的，而單獨(dú)的每一種都不是。當(dāng)一個(gè)基因被抑制時(shí)，另一個(gè)基因可以在功能上補(bǔ)償或替代它，信號(hào)傳遞中的這種補(bǔ)償保證了細(xì)胞能夠存活。抑制這些代償基因可能會(huì)在第一個(gè)基因突變時(shí)特異性地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而不會(huì)影響缺乏這種突變的細(xì)胞的生長(zhǎng)。同樣，當(dāng)一個(gè)信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致介導(dǎo)生存的第二個(gè)通路的激活時(shí)，同時(shí)抑制這兩個(gè)通路可由于合成致死相互作用而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

2024年6月24日，丹擎醫(yī)藥 （Danatlas Pharmaceuticals）宣布其PARG抑制劑DAT-2645片的新藥臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）于6月22日獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。該公司稱，這是中國(guó)首個(gè)、全球前兩名獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床的PARG抑制劑。迄今為止，全球尚無PARG抑制劑上市。

丹擎醫(yī)藥將在中國(guó)和美國(guó)開展多中心，開放標(biāo)簽、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的I期臨床試驗(yàn)，于2024年下半年啟動(dòng)患者入組，用于評(píng)估DAT-2645單藥治療攜帶BRCA1/2功能缺失性突變和/或同源重組缺陷（HRD）的晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。

據(jù)該公司介紹，DAT-2645是丹擎醫(yī)藥自主研發(fā)的一種全新結(jié)構(gòu)的、高選擇性的口服小分子聚ADP核糖水解酶（PARG）抑制劑。PARG與多聚ADP核糖聚合酶（PARP）作用于相同的信號(hào)通路，在DNA損傷修復(fù)應(yīng)答和DNA復(fù)制過程中起關(guān)鍵作用。DAT-2645通過“合成致死”的機(jī)制特異性地殺傷攜帶特定DNA損傷修復(fù)缺陷的腫瘤細(xì)胞，其適應(yīng)癥包括乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、子宮癌、胃癌、結(jié)直腸癌等多種常見癌癥，具有潛在的“廣譜治療性”。

公開資料顯示，DNA是一種相對(duì)穩(wěn)定的有機(jī)分子，但仍然會(huì)受到來自各種內(nèi)外源性損傷的不斷攻擊。因此，細(xì)胞進(jìn)化出了一個(gè)復(fù)雜的生化途徑系統(tǒng)來處理這種威脅，統(tǒng)稱為“DNA損傷反應(yīng)”（DNA-damage response，DDR），以防止有害突變被繼續(xù)傳遞。DNA損傷應(yīng)答機(jī)制主要通過DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡來保護(hù)其正常的生理功能和穩(wěn)定的遺傳性狀。在伴有DNA損傷修復(fù)某條通路缺陷的腫瘤細(xì)胞中，DNA損傷修復(fù)將高度依賴于其他旁路途徑，若此時(shí)這些通路被藥物再次抑制，會(huì)產(chǎn)生“合成致死”效應(yīng)。

合成致死（Synthetic lethality）是一種遺傳原理，即兩種基因干擾的組合是致命的，而單獨(dú)的每一種都不是。當(dāng)一個(gè)基因被抑制時(shí)，另一個(gè)基因可以在功能上補(bǔ)償或替代它，信號(hào)傳遞中的這種補(bǔ)償保證了細(xì)胞能夠存活。抑制這些代償基因可能會(huì)在第一個(gè)基因突變時(shí)特異性地誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，而不會(huì)影響缺乏這種突變的細(xì)胞的生長(zhǎng)。同樣，當(dāng)一個(gè)信號(hào)通路的抑制導(dǎo)致介導(dǎo)生存的第二個(gè)通路的激活時(shí)，同時(shí)抑制這兩個(gè)通路可由于合成致死相互作用而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

1997年，美國(guó)福瑞德·哈金森癌癥研究中心（Fred Hutchinson Cancer Center）的斯蒂芬·弗蘭德（Stephen Friend）教授在《科學(xué)》雜志上提出“合成致死”理念可用于抗癌藥物開發(fā)。腫瘤細(xì)胞內(nèi)存在大量單個(gè)基因的突變，利用合成致死機(jī)制定位腫瘤中已突變的基因A后，對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)的代償基因B所在通路進(jìn)行抑制，可特異性殺死具有某些突變（如DNA損傷修復(fù)缺陷）的癌細(xì)胞。而正常細(xì)胞中因?yàn)榛駻未發(fā)生突變，抑制B通路后細(xì)胞仍然可以通過A所在通路維持正常生命活動(dòng)，從而形成了對(duì)腫瘤細(xì)胞的間接靶向殺傷。

2014年，跨國(guó)藥企阿斯利康（AZN.US）開發(fā)的PARP抑制劑奧拉帕利獲FDA批準(zhǔn)用于治療攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌，成為首款利用“合成致死”機(jī)制開發(fā)的抗癌藥物。目前全球已有6款PARP抑制劑上市。合成致死的靶點(diǎn)還包括PRMT5、ATR、WEE1、WRN等，PARG是一個(gè)新的靶點(diǎn)。

中國(guó)在合成致死領(lǐng)域有布局的企業(yè)不少，靶點(diǎn)各異。英矽智能、先聲藥業(yè)、勤浩醫(yī)藥、浦合醫(yī)藥等企業(yè)正在開發(fā)WRN制劑，來凱醫(yī)藥、亞虹醫(yī)藥、海思科等布局了USP制劑，丹擎醫(yī)藥、再鼎醫(yī)藥、圣域生物布局了Polθ藥物，先聲藥業(yè)、長(zhǎng)春金賽、英矽智能布局KIF18A等。

丹擎醫(yī)藥成立于2021年，總部位于北京，在美國(guó)波士頓設(shè)有子公司。該公司致力于DNA損傷修復(fù)機(jī)制研究，為患者開辟新型精準(zhǔn)腫瘤靶向療法。除進(jìn)度最快的PARG抑制劑外，該公司還在開發(fā)以Polθ、WRN、UD為靶點(diǎn)的“合成致死”新藥。