動(dòng)物通過(guò)建立認(rèn)知地圖編碼環(huán)境中的空間、時(shí)間和其他抽象關(guān)系，使得之前的經(jīng)驗(yàn)被結(jié)構(gòu)化的儲(chǔ)存，在嚙齒動(dòng)物和蝙蝠等的內(nèi)嗅皮層中，已發(fā)現(xiàn)了多種表征空間位置的細(xì)胞。2024年6月12日，來(lái)自MIT的Mehrdad Jazayeri研究團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了名為Mental navigation in the primate entorhinal cortex 的研究，發(fā)現(xiàn)了靈長(zhǎng)類(lèi)內(nèi)嗅皮層中不依賴(lài)任何外部線索構(gòu)建認(rèn)知地圖的方式。

在該研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一個(gè)心理導(dǎo)航任務(wù)，讓猴子在沒(méi)有感官反饋的情況下使用操縱桿在地標(biāo)之間移動(dòng)完成任務(wù)，發(fā)現(xiàn)猴子僅可以依賴(lài)地標(biāo)之間的位置結(jié)構(gòu)關(guān)系完成任務(wù)。在內(nèi)嗅皮層中，神經(jīng)元表現(xiàn)出與地標(biāo)之間結(jié)構(gòu)關(guān)系匹配的周期性活動(dòng)，與之前內(nèi)側(cè)內(nèi)嗅皮層的網(wǎng)格細(xì)胞周期性放電模式相似。這表明靈長(zhǎng)類(lèi)在心理導(dǎo)航的過(guò)程中可以構(gòu)建完全內(nèi)源性的認(rèn)知地圖。

行為范式及表現(xiàn)

（Supplementary video 1＆2）

為了讓猴子不依賴(lài)任何外部輸入而只靠自我的路徑整合機(jī)制，研究者為猴子設(shè)計(jì)了一項(xiàng)心理導(dǎo)航任務(wù)（MNAV）。在任務(wù)中，屏幕上有上下兩行，上方為一系列地標(biāo)圖片，下方圖片是任務(wù)目標(biāo)（例圖為香蕉），在兩行之間的白色中央圓點(diǎn)變色后提示猴子任務(wù)開(kāi)始。猴子需要使用操縱桿以恒定速度在水平線上移動(dòng)，使得上方一行的圖片一直播放，直到上方圖片中的圖片（如香蕉）與下方一行的任務(wù)目標(biāo)（香蕉）剛好對(duì)應(yīng)后停止移動(dòng)操縱桿，那么任務(wù)完成，猴子獲得獎(jiǎng)勵(lì)。

在正式實(shí)驗(yàn)前，猴子先通過(guò)一個(gè)導(dǎo)航到樣本任務(wù)（NTS）來(lái)熟悉任務(wù)范式和操縱桿的使用，在這個(gè)過(guò)程中，上下兩行的地標(biāo)圖片都是可見(jiàn)的，每次試驗(yàn)的起始地標(biāo)和目標(biāo)地標(biāo)都隨機(jī)產(chǎn)生。通過(guò)這一階段訓(xùn)練，猴子可以記憶上方一行圖片之間的相對(duì)位置與操縱桿需要移動(dòng)的距離。在NTS任務(wù)表現(xiàn)過(guò)關(guān)后，猴子開(kāi)始進(jìn)行MNAV任務(wù)。MNAV任務(wù)的不同之處在于，在任務(wù)開(kāi)始即操縱桿偏轉(zhuǎn)前，除了下方的目標(biāo)地標(biāo)外，在上方的一行圖片中只有起始地標(biāo)可見(jiàn)。在操縱桿移動(dòng)期間，注視點(diǎn)上方的所有地標(biāo)都不可見(jiàn)，沒(méi)有任何感官反饋。因此猴子需要使用它們對(duì)地標(biāo)相對(duì)位置的記憶來(lái)解決MNAV任務(wù)，而不是依賴(lài)直接的視覺(jué)輸入使得上下方的圖片匹配。在猴子移動(dòng)完操縱桿停止后，如果上方地標(biāo)與目標(biāo)地標(biāo)匹配，猴子會(huì)得到獎(jiǎng)勵(lì)。

在訓(xùn)練后，猴子學(xué)會(huì)了執(zhí)行MNAV任務(wù)，任務(wù)過(guò)程中產(chǎn)生的向量（vp）在時(shí)間距離（向量大?。┖头较颍ǚ?hào)）方面與表征起始地標(biāo)和目標(biāo)地標(biāo)相對(duì)位置關(guān)系的實(shí)際向量（va）非常匹配，二者回歸系數(shù)的斜率基本在0.5-1之間。為了判斷猴子在完成任務(wù)時(shí)究竟采用哪種策略，研究者將30個(gè)地標(biāo)對(duì)分為2組不同地標(biāo)對(duì)，其中15對(duì)用來(lái)訓(xùn)練，另外15對(duì)用來(lái)測(cè)試。通過(guò)在訓(xùn)練后選用之前沒(méi)使用過(guò)的地標(biāo)對(duì)進(jìn)行測(cè)試，發(fā)現(xiàn)猴子能夠在測(cè)試實(shí)驗(yàn)的第一次就有較好的表現(xiàn)，這說(shuō)明猴子在完成MNAV任務(wù)時(shí)學(xué)到了各個(gè)地標(biāo)之間的相對(duì)位置結(jié)構(gòu)，使得在面對(duì)新任務(wù)時(shí)有較好的泛化能力，而不僅僅是對(duì)刺激的反應(yīng)。

內(nèi)嗅皮層（Entorhinal cortex, EC）一直被認(rèn)為在動(dòng)物的空間導(dǎo)航過(guò)程中發(fā)揮重要作用，因在在該研究中，作者記錄了EC中神經(jīng)元的活動(dòng)并探究其在心理導(dǎo)航任務(wù)中扮演怎樣的角色，尤其關(guān)注于在猴子移動(dòng)操縱桿期間這些神經(jīng)元的放電。在EC后部的一個(gè)小區(qū)域，一些神經(jīng)元的放電活動(dòng)在搖桿移動(dòng)期間顯著增加，有的出現(xiàn)顯著的尖峰，有的放電率連續(xù)上升。

由于在任務(wù)執(zhí)行過(guò)程沒(méi)有任何外界信息輸入，因此這些短暫放電尖峰的出現(xiàn)可能與地標(biāo)相對(duì)位置記憶的內(nèi)源性放電活動(dòng)有關(guān)。因此，作者通過(guò)計(jì)算每個(gè)神經(jīng)元每次試驗(yàn)中放電序列的自相關(guān)圖(ACG)以及周期指數(shù)（Period index, PI），找出了具有顯著性周期放電的神經(jīng)元，并且峰值滯后時(shí)間接近0.65秒，這和每?jī)蓚€(gè)連續(xù)地標(biāo)間的時(shí)間距離一致。此外，這些周期性神經(jīng)元的占比與嚙齒動(dòng)物內(nèi)嗅皮層區(qū)域中網(wǎng)格細(xì)胞占比相當(dāng)，表明內(nèi)嗅皮層具有進(jìn)行心理導(dǎo)航任務(wù)中所需的對(duì)地標(biāo)結(jié)構(gòu)的時(shí)間位置表征。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證周期性放電和行為的關(guān)系，作者比較了這些細(xì)胞在心理導(dǎo)航期和試驗(yàn)間隔（ITI）期間0.65秒周期的PI。結(jié)果顯示心理導(dǎo)航期的PI顯著更高，這表明周期性放電活動(dòng)僅在心理導(dǎo)航期發(fā)生。此外，通過(guò)比較正確和錯(cuò)誤試驗(yàn)的PI、分析操縱桿停止時(shí)間與周期性活動(dòng)相位滯后的關(guān)系，以及考察行為變異性與周期性波動(dòng)的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)猴子在心理導(dǎo)航任務(wù)中神經(jīng)元周期性活動(dòng)與行為表現(xiàn)密切相關(guān)，這些神經(jīng)元的周期性活動(dòng)幫助在猴子完成心理導(dǎo)航任務(wù)時(shí)定位地標(biāo)間的相對(duì)位置關(guān)系。

在MNAV任務(wù)中，EC反應(yīng)的一個(gè)常見(jiàn)特征是逐步增加的放電活動(dòng)（Ramping activity），該放電模式一般與時(shí)間進(jìn)程有關(guān)。作者分析了EC神經(jīng)元群體中的Ramping activity的編碼特性，發(fā)現(xiàn)了EC中的兩種互補(bǔ)表征：一種在導(dǎo)航開(kāi)始前表示到任務(wù)目標(biāo)的所需距離（跨初始狀態(tài)），另一種在導(dǎo)航期間持續(xù)跟蹤行進(jìn)距離（跨終止?fàn)顟B(tài)）。這兩種信號(hào)可能在導(dǎo)航中都發(fā)揮著作用，前者可能在導(dǎo)航開(kāi)始時(shí)初始化神經(jīng)元的動(dòng)態(tài)表征，后者在導(dǎo)航期間追蹤當(dāng)前狀態(tài)。EC中Ramping activity在終止?fàn)顟B(tài)的強(qiáng)編碼模式與其他腦區(qū)在不需要心理導(dǎo)航的經(jīng)典時(shí)間相關(guān)任務(wù)中產(chǎn)生的有所不同，后者的目標(biāo)間隔通常由初始狀態(tài)和斜率編碼。 

進(jìn)一步研究表明，放電率大小對(duì)時(shí)間距離效應(yīng)的編碼貢獻(xiàn)顯著大于Ramping activity的斜率，這與經(jīng)典計(jì)時(shí)任務(wù)中斜率起關(guān)鍵作用的情況不同，進(jìn)一步突顯了心理導(dǎo)航任務(wù)中EC編碼的獨(dú)有特征。

由于在該任務(wù)中距離與地標(biāo)的身份不完全獨(dú)立，如結(jié)尾處地標(biāo)是唯一到達(dá)最遠(yuǎn)距離的地標(biāo)，作者對(duì)距離、起始地標(biāo)、目標(biāo)地標(biāo)和方向進(jìn)行了四因素方差分析，發(fā)現(xiàn)地標(biāo)身份對(duì)神經(jīng)元的放電影響較小。因此，EC中的距離編碼并不是神經(jīng)元對(duì)特定地標(biāo)選擇性的副產(chǎn)品，而是對(duì)位置結(jié)構(gòu)的一種更抽象和泛化性更強(qiáng)的表征。

在心理導(dǎo)航任務(wù)中EC神經(jīng)元具有的內(nèi)源性周期性活動(dòng)與之前提出的連續(xù)吸引子網(wǎng)絡(luò)（CAN）理論一致。CAN的一個(gè)關(guān)鍵特征是細(xì)胞對(duì)之間的相對(duì)放電相位分布在不同條件下保持一致，通過(guò)比較心理導(dǎo)航過(guò)程和試驗(yàn)間隔（ITI）期間都具高PI值的同時(shí)記錄的EC神經(jīng)元對(duì)，作者發(fā)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)之間的相位分布在兩種條件下保持一致，表明EC中存在對(duì)時(shí)間結(jié)構(gòu)的編碼。

此外，研究者提出了一個(gè)改進(jìn)的用于嚙齒動(dòng)物的CAN模型以模擬MNAV任務(wù)中的EC的表征。在該模型中，操縱桿偏轉(zhuǎn)期間的速度輸入、地標(biāo)神經(jīng)元（LMs）提供的外部地標(biāo)信息以及CAN和LM單元之間的可塑連接共同作用，使得EC神經(jīng)元在地標(biāo)不可見(jiàn)時(shí)CAN可以再現(xiàn)LM活動(dòng)。此外，通過(guò)進(jìn)一步比較能夠內(nèi)源性學(xué)習(xí)和重建地標(biāo)的模型和一種不能的模型，發(fā)現(xiàn)能夠內(nèi)源性生成地標(biāo)的模型在心理導(dǎo)航期間產(chǎn)生重置事件，減少了誤差的積累?？傮w來(lái)看，這些結(jié)果為關(guān)于EC中存儲(chǔ)和回憶外部地標(biāo)的機(jī)制提供了新思路，并證明內(nèi)源性地標(biāo)在減少導(dǎo)航中的錯(cuò)誤方面起到了類(lèi)似外部地標(biāo)的作用。

該研究表明，在心理導(dǎo)航過(guò)程中，內(nèi)嗅皮層（EC）構(gòu)建了認(rèn)知地圖。這一結(jié)果與之前在人類(lèi)大腦成像實(shí)驗(yàn)的發(fā)現(xiàn)相符，且在EC中這些神經(jīng)元的周期性活動(dòng)和細(xì)胞間的關(guān)系類(lèi)似于嚙齒動(dòng)物的網(wǎng)格細(xì)胞。此外，內(nèi)源性地標(biāo)輸入在導(dǎo)航過(guò)程中起到重置作用，減少了行為變異性。這些發(fā)現(xiàn)為理解EC在認(rèn)知過(guò)程中的功能提供了新的見(jiàn)解。