自2018年首批藥品集中帶量采購(gòu)（以下簡(jiǎn)稱“集采”）在11個(gè)試點(diǎn)城市實(shí)施以來(lái)，集采已在我國(guó)全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了九個(gè)批次，共涉及374個(gè)藥品品種，在引導(dǎo)藥品價(jià)格回歸合理水平、減輕群眾用藥負(fù)擔(dān)、凈化藥品流通環(huán)境等方面發(fā)揮了積極作用。

在集采中選藥品中，同通用名仿制藥占絕大比例。前九批集采國(guó)產(chǎn)仿制藥中選1583個(gè)，進(jìn)口原研藥中選70個(gè)，仿制藥占比95%以上?！胺轮扑幰恢滦栽u(píng)價(jià)”是集采藥品的質(zhì)量入圍門檻，這也是國(guó)家權(quán)威部門通過(guò)大量的數(shù)據(jù)和實(shí)驗(yàn)來(lái)核準(zhǔn)認(rèn)定仿制藥質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)，故中選仿制藥均與原研藥具有藥學(xué)和生物等效性。然而，社會(huì)上對(duì)于中選仿制藥療效和安全性的疑慮仍存在。因此，在真實(shí)世界臨床實(shí)踐中，使用中選仿制藥替代原研藥是否會(huì)影響患者的健康？集采藥品是否真的“質(zhì)優(yōu)價(jià)宜”？這是集采背景下社會(huì)各界關(guān)心的問(wèn)題，也是衡量人民獲得感的關(guān)鍵。

為了回答上述問(wèn)題，筆者基于2018-2020年天津市真實(shí)世界醫(yī)療大數(shù)據(jù)，針對(duì)第一批集采降壓藥氨氯地平（該批次集采中約定采購(gòu)量最大的品種，也是最常用的鈣通道阻滯劑類降壓藥），對(duì)比了集采后由原研換用中選仿制藥的患者與繼續(xù)使用原研藥的患者的健康情況。

筆者首先識(shí)別了在集采落地（2019年4月1日）之前使用原研氨氯地平的患者，并根據(jù)他們?cè)诩珊笫欠駬Q用中選仿制氨氯地平，將其劃分為未換藥組（原研藥組，5943人）和換藥組（仿制藥組，2949人）（圖1）。原研組指患者集采前使用原研藥品，集采后繼續(xù)使用原研藥品的患者群；中選仿制組指患者集采前使用原研藥品，集采后換用中選仿制藥的患者群。本研究刪除了集采后混用原研和中選仿制藥的患者。

圖1. 研究樣本納入示意圖

筆者提取了兩組患者在集采后的所有就醫(yī)記錄，基于此隨訪納入的患者?；颊咂骄S訪時(shí)間11個(gè)月，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間21個(gè)月。為了獲得高質(zhì)量的真實(shí)世界研究結(jié)果，即更好地控制兩組患者的基線差異，本研究使用了傾向評(píng)分匹配方法平衡了兩組患者在性別、年齡、合并癥情況、聯(lián)合用藥情況、既往醫(yī)療資源使用和費(fèi)用情況多方面的差異，最終保留原研藥組患者4360人，仿制藥組患者2180人。然后對(duì)隨訪期內(nèi)原研藥組患者和仿制藥組患者的健康獲益進(jìn)行對(duì)比，并結(jié)合他們用藥模式的變化進(jìn)行健康收益差異的深入分析，進(jìn)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)鼗卮鸺芍羞x仿制藥替代原研藥是否會(huì)影響患者的健康的問(wèn)題。

仿制藥組與原研藥組患者的健康獲益無(wú)差異

根據(jù)《中國(guó)高血壓防治指南》中提到的高血壓患者降壓治療的主要目的，本研究以心血管事件和全因死亡來(lái)衡量氨氯地平患者的健康獲益，心血管事件具體包括心肌梗塞、卒中、房顫和心衰，其中，心肌梗塞、卒中和死亡又被合稱為主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events，MACEs）。

研究結(jié)果顯示，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者的心血管事件和全因死亡累積發(fā)生率隨時(shí)間的變化情況相似（圖2）。具體來(lái)說(shuō)，仿制藥組患者（橙色）與原研藥組患者（深藍(lán)色）的曲線緊密重疊，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異（Log-rank檢驗(yàn)：p>0.05），說(shuō)明兩組患者的心血管事件發(fā)生率和死亡發(fā)生率無(wú)差異。

圖2. 原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生率曲線

本研究在進(jìn)一步控制患者基線特征（可能的偏倚因素）的基礎(chǔ)上，利用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型，對(duì)比了兩組患者發(fā)生心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)，也得出了一致的結(jié)論（圖3）。相比于原研藥組，仿制藥組患者發(fā)生各心血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比（Hazard Ratios, HRs）都接近1且95%置信區(qū)間內(nèi)包含1，說(shuō)明兩組患者發(fā)生各心血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

圖3. 原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比

仿制藥組患者藥依從性優(yōu)于原研藥組患者

本研究從處方特征、用藥依從性和用藥持續(xù)性三個(gè)維度探究?jī)山M患者在集采后用藥情況的差異。處方特征包括氨氯地平的日均劑量和次均處方天數(shù)；用藥依從性以藥物覆蓋率（Proportion of Days Covered，PDC）來(lái)衡量，指在研究時(shí)間段內(nèi)被氨氯地平處方覆蓋的天數(shù)的占比；用藥持續(xù)性以斷藥人數(shù)和斷藥前的持續(xù)用藥天數(shù)來(lái)衡量，斷藥指兩相鄰處方間的間隔超過(guò)60天。

研究結(jié)果顯示，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者的氨氯地平日均劑量、次均處方天數(shù)和用藥依從性都顯著更高（表1）。同時(shí)，以PDC>0.8作為患者依從用藥的標(biāo)準(zhǔn)，仿制藥組患者依從性用藥的概率也比原研組顯著更高（Odds ratio, OR>1）。因此，筆者認(rèn)為，仿制藥組患者比原研藥組患者用藥“用得更好”。

表1. 原研與仿制藥組患者用藥情況的差異

換用集采中選仿制藥不影響患者健康

既往研究表明，慢性病患者的健康獲益通常與用藥依從性或持續(xù)性呈正相關(guān)關(guān)系，也就是說(shuō)，患者用藥用得越好，健康獲益越佳。因此，為了控制仿制藥組患者“用藥用得更好”的特性，更為準(zhǔn)確地回答仿制藥組患者的健康獲益與原研組患者相同是否真的因?yàn)榧伤幤贰百|(zhì)優(yōu)價(jià)宜”？筆者進(jìn)一步根據(jù)患者用藥依從性水平高低或持續(xù)用藥天數(shù)長(zhǎng)短拆分亞組，以此減少各亞組內(nèi)兩組患者用藥的差異。

研究結(jié)果顯示，可以發(fā)現(xiàn)在各亞組內(nèi)，相比于原研藥組患者，仿制藥組患者發(fā)生各類心血管事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)與前述一致，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖4）。至此，筆者認(rèn)為，對(duì)于集采前使用原研氨氯地平的患者，換用集采中選仿制氨氯地平不會(huì)影響患者健康。

同時(shí)考慮到換用集采中選仿制藥提升了用藥依從性，筆者推測(cè)，若仿制藥組患者持續(xù)保持較高的用藥依從性，在更長(zhǎng)的研究時(shí)間內(nèi)，換用集采中選仿制藥品或許會(huì)給患者帶來(lái)額外的健康獲益。

圖4. 亞組分析：原研與仿制藥組患者的心血管事件和死亡的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)比

在集采常態(tài)化制度化推進(jìn)的過(guò)程中，加強(qiáng)藥品質(zhì)量保障，為人民群眾提供“質(zhì)優(yōu)價(jià)宜”的藥品，是集采一以貫之的政策要求。無(wú)論是以一致性評(píng)價(jià)作為質(zhì)量入圍門檻，還是持續(xù)開(kāi)展中選藥品質(zhì)量監(jiān)管，都體現(xiàn)出國(guó)家對(duì)中選藥品質(zhì)量的重視。集采中選國(guó)產(chǎn)仿制藥是與原研藥藥學(xué)等效和生物等效的好藥，且越來(lái)越多的真實(shí)世界證據(jù)表明它們?cè)谂R床實(shí)踐中與原研藥品具有治療等效性，筆者團(tuán)隊(duì)的研究為此提供了新的證據(jù)。集采通過(guò)以量換價(jià)、凈化流通環(huán)境、促進(jìn)公平競(jìng)爭(zhēng)等綜合性手段引導(dǎo)藥品價(jià)格回歸合理水平，“價(jià)廉”可以與“物美”并存?！咀髡撸簠蔷?天津大學(xué))、趙博雅(天津大學(xué))、韓麗娜(天津市醫(yī)療保障局)】