帕金森病又名震顫麻痹，是僅次于阿爾茲海默癥的第二常見的神經退行性疾病?；颊甙Y狀總體上可分為兩類：運動遲緩、步履蹣跚和靜息性震顫等的運動障礙癥狀；便秘、嗅覺缺失和睡眠障礙等的非運動癥狀。從神經病理學角度，帕金森病患者表現為大腦黑質致密部出現大量多巴胺能神經元死亡，同時幸存的神經元中出現大量主要由 α-突觸核蛋白（α-synuclein，α-Syn）聚集形成的路易小體，并且異變的 α-Syn 會像朊病毒一樣在神經元間擴散。

已有證據表明帕金森病患者神經元中 SNCA（編碼 α-Syn 蛋白的基因） mRNA 含量增加，并且在動物模型中過量表達 α-Syn 能夠模擬出部分帕金森病的癥狀，這說明 α-Syn 的含量與帕金森病的病理進程間存在著聯系。然而 Snca 敲除小鼠表現出的中度認知障礙又提醒人們，大腦中的 α-Syn 應當維持在一個合適的含量才是最有益的。

近日，來自加拿大渥太華大學的 Maxime W. C. Rousseaux 研究團隊在 Cell Death & Disease 期刊上發(fā)表了題為 Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy 的研究論文[1]，研究團隊發(fā)現無論是通過基因編輯或是藥理手段，抑制周期蛋白依賴性激酶 14（CDK14）后均能緩解帕金森病的病理進程，并能阻止 α-Syn 在神經元間的擴散，說明 CDK14 可能是治療帕金森病的一個潛在靶點。

研究團隊在 CDK14 全敲除（CDK14+/+）和半敲除（CDK14+/-）的小鼠腦中，注射病理性的 α-Syn 預形成纖維（pathogenic α-Syn preformed fibrils，mouse α-Syn PFF）誘導帕金森病癥狀的出現。他們發(fā)現 CDK14 敲除后能夠有效挽救因 α-Syn PFF 引起的小鼠握力缺失現象，并且能夠減少 α-Syn 在腦中的聚集，具體到不同腦區(qū)，CDK14 敲除對于注射位置的 α-Syn 聚集影響不大，但能有效減輕遠離注射區(qū)域腦區(qū)中 α-Syn 的聚集（圖1 A-D）。遺憾的是，CDK14 敲除并不能改善多巴胺能神經元死亡現象（圖1 E，TH：酪氨酸羥化酶，一種催化酪氨酸轉化為多巴胺的酶，是多巴胺合成途徑中的關鍵酶）。同時，CDK14 敲除也沒有改變小鼠大腦中整體內源性 α-Syn 的含量。此外，研究團隊在人源神經元中敲除 CDK14 也同樣能夠抑制 α-Syn 的聚集現象。利用體外原代神經元，研究團隊發(fā)現 CDK14 敲除其實是減緩了 α-Syn 在細胞間的擴散作用。除了基因編輯手段，研究團隊也利用了 CDK14 抑制劑——FMF-04-159-2 對 CDK14 進行藥理學手段的抑制，發(fā)現 CDK14 抑制劑在人源神經元和 PFF 誘導后的大鼠原代神經元中，均能有效減輕 α-Syn 聚集的不可溶性蛋白的產生，并且這一現象也在帕金森病小鼠模型中得到了同樣的驗證。

總而言之，研究團隊發(fā)現 CDK14 可能是靶向 α-Syn 擴散的治療帕金森病的潛在靶點。然而值得注意的是，研究團隊尚未探明 CDK14 調解 α-Syn 的具體機制。相較于細胞外游離的 α-Syn 蛋白而言，神經元更傾向于吞噬外泌體中的 α-Syn[2]，CDK14 可能參與了 α-Syn 外泌體的釋放，但這仍需未來研究者進一步探索。

圖1 CDK14 敲除改善帕金森病小鼠模型握力和 α-Syn 病理現象。
黑色星號代表注射位置。CL：注射位置對側腦。IL：注射位置同側腦。

目前為止，對于帕金森病仍缺少有效的治療藥物。有限的手段也主要局限于針對帕金森病的運動障礙癥狀，如利用多巴胺能藥物（多巴胺前體和多巴胺激動劑，或者 MAO-B、COMT 和脫羧酶等一系列參與多巴胺代謝的酶抑制劑等）去緩解運動障礙的發(fā)生。對于帕金森病的非運動癥狀則更多是根據癥狀選擇抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜劑或者膽堿酯酶抑制劑（起興奮作用）等[3]。近些年來隨著對帕金森病病理機制研究的深入，一些新型治療藥物或手段也被提出。

針對減少 α-Syn 生成或聚集的研究發(fā)現，從姜科植物中提取的天然產物姜黃素具有良好的神經保護作用，能顯著抑制 α-Syn 的聚集[4]。α-Syn的小分子抑制劑——NPT200-11 和 NPT088 也能顯著減輕大腦中 α-Syn 的聚集和神經炎癥，并改善動物模型的運動障礙[3]。其中 NPT200-11 更是能夠口服并穿透血腦屏障入腦。目前 NPT200-11 已經完成了臨床 I 期實驗，在多個劑量下都表現出了良好的安全耐受性（NCT02606682）。NPT088 則能針對 α-Syn、Aβ 和 Tau 的聚集，減輕蛋白酶 K 抗性蛋白的沉積。

除小分子抑制劑外，通過反義寡核苷酸（Antisense Oligonucleotides，ASOs）靶向分解 SCNA 的 mRNA 也能有效減少 α-Syn 的表達，如 Uehara 等人設計的 AmNA-ASO 能夠有效抑制 α-Syn 的生成，改善帕金森病動物模型的病理進程[5]。

此外，靶向 α-Syn 單體且抑制其聚集的胞內抗體（Intrabodies）也可能是一種有效手段，如 Jeffrey H Kordower 等人設計的 VH14*PEST 納米體（納米體是能與抗體特異性結合的單結構域抗體片段，方便基因工程改造和遞送）能有效減輕 α-Syn 的聚集和神經炎癥的發(fā)生，并改善動物模型的運動功能障礙[6]。不過不同于傳統(tǒng)給藥手段，胞內抗體的給藥難點在于需要通過合適的病毒載體將抗體遞送到細胞內，并且如何長時間維持胞內抗體的含量也是未來臨床需要解決的一個挑戰(zhàn)。

最后則是利用結構性依賴結合的低聚物調節(jié)劑，能夠廣譜化的針對朊蛋白或 α-Syn 等的聚集。如 Jens Wagner 等人篩選出的 Anle138b，在體內體外均有良好的神經保護作用，能有效抑制 α-Syn 的聚集，并表現出良好的口服效果和跨血腦屏障特性[7]。Yong Tae Kwon等人基于自噬靶向嵌合體技術（autophagy-targeting chimera，AUTOTAC），利用 Anle138b 作為配體合成了靶向 α-Syn 聚合體的化合物——ATC161，有效地將 α-Syn 聚合體引導至溶酶體使其降解，并且沒有觀察到明顯的脫靶效應。在動物模型上，ATC161 也表現出了良好的口服效果，改善了運動障礙[8]。

當然，在帕金森病的治療藥物中，除了針對 α-Syn 的，還有 β2AR 的激動劑、LAG3 受體拮抗劑、增強自噬信號或進行神經保護等的多種藥物也在開發(fā)中[3]。相信在未來，人們一定能夠攻克帕金森病這個難關。

參考文獻：

[1] Parmasad JA, Ricke KM, Nguyen B, et al. Genetic and pharmacological reduction of CDK14 mitigates synucleinopathy. Cell Death Dis. 2024;15(4):246. Published 2024 Apr 4. doi:10.1038/s41419-024-06534-8

[2] Danzer KM, Kranich LR, Ruf WP, et al. Exosomal cell-to-cell transmission of alpha synuclein oligomers. Mol Neurodegener. 2012;7:42. Published 2012 Aug 24. doi:10.1186/1750-1326-7-42

[3] Gouda NA, Elkamhawy A, Cho J. Emerging Therapeutic Strategies for Parkinson's Disease and Future Prospects: A 2021 Update. Biomedicines. 2022;10(2):371. Published 2022 Feb 3. doi:10.3390/biomedicines10020371

[4] Sharma N, Nehru B. Curcumin affords neuroprotection and inhibits α-synuclein aggregation in lipopolysaccharide-induced Parkinson's disease model. Inflammopharmacology. 2018;26(2):349-360. doi:10.1007/s10787-017-0402-8

[5] Uehara T, Choong CJ, Nakamori M, et al. Amido-bridged nucleic acid (AmNA)-modified antisense oligonucleotides targeting α-synuclein as a novel therapy for Parkinson's disease. Sci Rep. 2019;9(1):7567. Published 2019 May 21. doi:10.1038/s41598-019-43772-9

[6] Chatterjee D, Bhatt M, Butler D, et al. Proteasome-targeted nanobodies alleviate pathology and functional decline in an α-synuclein-based Parkinson's disease model. NPJ Parkinsons Dis. 2018;4:25. Published 2018 Aug 22. doi:10.1038/s41531-018-0062-4

[7] Wagner J, Ryazanov S, Leonov A, et al. Anle138b: a novel oligomer modulator for disease-modifying therapy of neurodegenerative diseases such as prion and Parkinson's disease. Acta Neuropathol. 2013;125(6):795-813. doi:10.1007/s00401-013-1114-9

[8] Lee J, Yoon D, Sung KW, et al. Targeted degradation of SNCA/α-synuclein aggregates in neurodegeneration using the AUTOTAC chemical platform. Autophagy. 2024;20(2):463-465. doi:10.1080/15548627.2023.2274711