近期，暨南大學附屬第一醫(yī)院骨科張還添教授與合作者首次明確了滑膜細胞（fibroblast-like synoviocytes，F(xiàn)LSs）通過激活糖酵解代謝而調(diào)節(jié)巨噬細胞招募及極化，驅(qū)動糖尿病骨關節(jié)炎（diabetic osteoarthritis，DOA）發(fā)生發(fā)展的細胞學機制。

該研究以“Targeting YAP1-regulated glycolysis in fibroblast-like synoviocytes impairs macrophage infiltration to ameliorate diabetic osteoarthritis”（靶向YAP1調(diào)節(jié)FLSs糖酵解可減少巨噬細胞浸潤以改善糖尿病性骨關節(jié)炎）為題發(fā)表在國際TOP期刊Advanced Science（IF:15.1）。團隊查振剛教授、張還添教授、華南理工大學王小英教授及北京航天航空王曉剛教授為共同通訊作者，楊杰博士、黎珊珊博士及黎貞燕實驗師為共同第一作者。

OA是中老年人群最常見的退行性關節(jié)疾病。據(jù)統(tǒng)計，我國目前罹患癥狀性OA的患者超過1億，成為影響國家經(jīng)濟、社會發(fā)展的重大公共衛(wèi)生問題。我國也是全球糖尿病患者人數(shù)最多的國家之一，它與OA的發(fā)病有著千絲萬縷的關系。隨著我國老年化程度的迅速加深，DOA患者的人數(shù)不斷攀升，患者主要以關節(jié)疼痛、反復積液、活動畸形及功能障礙等臨床癥狀為主。相較于非糖尿病骨關節(jié)炎患者，DOA患者的炎癥水平往往更高、滑膜增生及軟骨退變更嚴重，手術(shù)及術(shù)后感染的風險也增加，成為了困擾中老年人生活質(zhì)量的重要元兇。

為積極響應國家“健康中國2030”規(guī)劃綱要，團隊面向國家重大需求、面向人民生命健康，從臨床問題出發(fā)，采用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、分子及細胞生物學技術(shù)，揭示了DOA發(fā)生發(fā)展的新機制及潛在治療靶點Yes關聯(lián)蛋白1（YAP1），并利用納米技術(shù)建立了靶向治療代謝性骨關節(jié)疾病的新策略，為相關交叉學科的研究提供了新的范式。

膝關節(jié)是人體最大最復雜的關節(jié)，也是人體最大的承重關節(jié)。隨年齡增長，膝關節(jié)軟骨的逐漸磨損和退化，關節(jié)屏障失衡及關節(jié)穩(wěn)態(tài)的破壞，軟骨發(fā)生了不可逆的損傷。越來越多的證據(jù)表明，糖尿病是骨關節(jié)炎的獨立危險因素，其糖代謝失衡且處于慢性炎癥應激狀態(tài)，加重了FLSs炎癥促進軟骨退變及關節(jié)炎的進展，為臨床診治帶來了更大的挑戰(zhàn)。早在2019年，團隊發(fā)現(xiàn)DOA患者的關節(jié)滑膜組織被大量的巨噬細胞浸潤，為了緩解這一慢性低度炎癥狀態(tài)，團隊已開發(fā)了仿凋亡小體載藥納米顆粒靶向逆轉(zhuǎn)巨噬細胞極化改善骨關節(jié)炎（見已發(fā)表文章2019，Journal of Cellular Biochemistry，IF :4.429；2024，Biomaterials，IF:14）。在本研究中，采用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序分析臨床DOA滑膜組織的細胞亞群圖譜，分子及細胞生物學技術(shù)探索了FLSs糖代謝重編程調(diào)控細胞亞群交叉對話的機制。

本研究以臨床問題為導向，以人滑膜組織標本為切入點，首次發(fā)現(xiàn)DOA滑膜中有八個不同滑膜細胞簇，且細胞粘附、活化的巨噬細胞和細胞因子產(chǎn)生相關的信號通路顯著富集，測序結(jié)果也提示FLSs中糖酵解的增加可能是DOA患者滑膜巨噬細胞浸潤和極化的關鍵驅(qū)動因素，這一假設在后續(xù)共培養(yǎng)、糖酵解激活及抑制等分子機制實驗中得到證實。研究證明YAP1/TXNIP信號軸在調(diào)節(jié)FLSs中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1（GLUT1）依賴性糖酵解中發(fā)揮關鍵作用，從而控制一系列單核細胞粘附分子，如ICAM-1、VCAM-1的表達，其隨后通過趨化作用，使DOA患者和db/db糖尿病OA小鼠中M1極化的巨噬細胞招募到滑膜中浸潤，最終引發(fā)關節(jié)炎?；诖耍_發(fā)了M1巨噬細胞膜偽裝的負載Verteporfin（Vt）的PLGA納米顆粒（MVPs），進一步實驗證實該遞送體系會被招募到DOA的FLSs上，隨后以吞噬作用進入FLSs，通過定向抑制YAP1，從而抑制FLSs糖酵解和M1極化巨噬細胞的浸潤。這些結(jié)果揭示了YAP1/TXNIP信號軸對DOA糖代謝重編程的調(diào)控機制，并闡釋了DOA關節(jié)內(nèi)細胞間交叉對話的機制。MVPs的開發(fā)，為DOA靶向治療提供了潛在的靶點及新思路。

張還添
暨南大學附屬第一醫(yī)院骨關節(jié)科副主任
再生醫(yī)學教育部重點實驗室（暨大-港中大）特聘PI
廣東省精準醫(yī)學應用學會青年博士工作委員會常務委員

暨南大學教授、博導，暨南大學附屬第一醫(yī)院骨關節(jié)科副主任，再生醫(yī)學教育部重點實驗室（暨大-港中大）特聘PI，骨科疾病研究所實驗室負責人。廣東省自然科學基金杰出青年項目獲得者，廣東省杰出青年醫(yī)學人才，廣州市“青年人才托舉工程”獲得者?，F(xiàn)任廣東省醫(yī)學會關節(jié)外科分會青年委員會副主任委員，廣東省精準醫(yī)學應用學會青年博士工作委員會常務委員等。擅長膝、髖關節(jié)疾病及運動損傷的保守及階梯治療，尤其擅長老年及退行性骨關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、痛風性關節(jié)炎、關節(jié)發(fā)育不良及畸形等疾病的微創(chuàng)及機器人輔助手術(shù)治療。對關節(jié)腫痛、畸形，肌腱炎癥及慢性肌肉勞損等疾病的治療有獨特見解。主要研究方向為退行性骨及關節(jié)軟骨疾病的穩(wěn)態(tài)失衡機制研究。重點關注基于炎癥調(diào)控的AI輔助藥物篩選、驗證及靶點研究，外科圍手術(shù)期創(chuàng)面修復新材料及體系研究以及干細胞及外泌體在關節(jié)疾病中的診治策略。

近年主持國家自然科學基金2項，廣東省杰出青年項目、省自然、澳門合作基金項目、廣州市科技計劃“領航”項目等省部級重點項目課題10多項，主要參與國家重點研發(fā)計劃、國家中醫(yī)藥管理局重大疑難疾病中西醫(yī)臨床協(xié)作試點項目和省市聯(lián)合基金重點項目共3項。目前以第一作者或通訊作者在Bone Research、Advanced Science及Bioactive Materials等Top期刊發(fā)表一系列骨科學研究高質(zhì)量SCI論文30余篇，授權(quán)發(fā)明專利2項，實用新型專利8項。主編學術(shù)論著4部，出版科普著作《膝骨關節(jié)炎疼痛及治療100問》，得到廣大患者推薦。