趙女士和溫先生在產(chǎn)檢時(shí)獲得的宣傳單。受訪者供圖

2024年3月19日，澎湃科技記者走訪長寧區(qū)婦幼保健院普通門診，產(chǎn)前診斷（篩查）中心的一名護(hù)士告訴記者，懷孕了可以做單基因遺傳病篩查，是自愿檢測?！安灰欢總€(gè)人的家庭里都有這種（隱性遺傳變異），很多人是家庭里有才查的，也有很多人生了孩子，得了病，但是找不到問題，幾乎就是單基因疾病?！?/p>

華大基因官網(wǎng)顯示，這款產(chǎn)品名為“安孕可”。2022年8月12日，趙女士和溫先生收到武漢華大醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所出具的檢測報(bào)告，其結(jié)果顯示：“受檢者在檢測范圍內(nèi)未檢出致病或疑似致病變異?！?/p>

2023年2月5日，趙女士和溫先生的孩子出生，2個(gè)月后開始持續(xù)發(fā)燒，醫(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)血小板降低、脾臟巨大等癥狀。2023年5月22日，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)中心診斷報(bào)告顯示，他們的孩子患有“家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥3型”，這正是此前他們篩查過的155種疾病之一。趙女士和溫先生覺得很懵。

復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的醫(yī)生都感到困惑，問趙女士：“你當(dāng)時(shí)不是給我看過155種單基因遺傳病的篩查報(bào)告嗎？我記得這個(gè)病是包含在內(nèi)的?！彪S后醫(yī)生向分子醫(yī)學(xué)中心再三確認(rèn)，診斷沒有問題。

由于陰性檢測報(bào)告的存在，孩子的確診之路幾經(jīng)波折，做了很多檢測和化驗(yàn)，多次經(jīng)歷骨穿和腰穿，直到復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院分子診斷中心的報(bào)告出來。

醫(yī)生說，“家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥3型”只有造血干細(xì)胞移植可以治療，他們可能需要支付上百萬元的費(fèi)用，但成功率只有20%-30%。血液科醫(yī)生給出的成功率更高——50%。

夫婦倆決定無論如何要救孩子。他們是幸運(yùn)的，孩子順利匹配到造血干細(xì)胞的供體，并于2023年8月8日進(jìn)行供體外周血造血干細(xì)胞回輸、8月9日進(jìn)行臍血回輸，9月出院。雖然問題仍在不斷出現(xiàn)：孩子出現(xiàn)持續(xù)的皮膚排異（過敏），停激素時(shí)嗜睡、嘔吐，三天只喝了不到300毫升的奶，但一切都在好轉(zhuǎn)。

為何未能檢測到致病突變？

根據(jù)復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院分子醫(yī)學(xué)中心的檢測報(bào)告，孩子的UNC13D基因的c.118-308＞T位點(diǎn)上存在純合變異，即趙女士和溫先生都攜帶c.118-308＞T位點(diǎn)突變的UNC13D基因，均為隱性，遺傳給孩子后致病。

華大基因的知情同意書和檢測報(bào)告附錄部分有一個(gè)二維碼，掃碼關(guān)注華大基因的微信公眾號后，公眾號會(huì)自動(dòng)推送“安孕可”檢測的基因變異列表?！凹易逍允裳?xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥3型”是第154種疾病，對應(yīng)的致病基因?yàn)閁NC13D，可能導(dǎo)致該基因致病的突變位點(diǎn)很多，其中就包括位于內(nèi)含子1保守區(qū)域的c.118-308＞T變異位點(diǎn)，該檢測所覆蓋的多個(gè)UNC13D變異位點(diǎn)里沒有包括c.118-308＞T，因此無法檢出該致病變異。

華大基因提供的基因變異位點(diǎn)信息截圖。

澎湃科技記者致電華大基因售后客服，詢問“安孕可”為何不包含該位點(diǎn)，客服稱，“安孕可主要針對檢測范圍內(nèi)的疾病位點(diǎn)進(jìn)行篩查，并不包含所有涉及疾病的基因和位點(diǎn)，所以存在檢測范圍的局限性。檢測的主要目的是篩查較為常見的基因和相應(yīng)的位點(diǎn)。每個(gè)獨(dú)立醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所的產(chǎn)品有自己的設(shè)定，我們的檢測產(chǎn)品參考了相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，但具體的原因不清楚?！?/p>

澎湃科技記者在3月19日查詢?nèi)A大基因官網(wǎng)時(shí)看到，安孕可的“技術(shù)特點(diǎn)”包括“測序覆蓋度95%以上，準(zhǔn)確度99%”，“全球最新最大基因組數(shù)據(jù)庫，最大的中國人疾病數(shù)據(jù)庫”等。目前相關(guān)介紹已經(jīng)不在官網(wǎng)顯示。

華大基因?qū)Α鞍苍锌伞奔夹g(shù)特點(diǎn)的介紹。華大基因官網(wǎng)截圖

華大基因客服回復(fù)稱，“測序覆蓋度95%”是指由于檢測技術(shù)本身的局限性，有一些區(qū)域無法被測到。例如內(nèi)含子區(qū)域，需要特殊的技術(shù)手段才能檢測。研究表明，與人類疾病相關(guān)的很多染色體物質(zhì)都存在于外顯子區(qū)域，內(nèi)含子區(qū)域相對較少。因此，“安孕可”針對外顯子區(qū)域進(jìn)行檢測。而準(zhǔn)確度是指“在不同的地方做檢測，結(jié)果應(yīng)該是一樣的”。

北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)系副主任黃昱和復(fù)旦大學(xué)出生缺陷研究中心副主任馬端均告訴澎湃科技，c.118-308＞T是比較明確的“家族性噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥3型”致病位點(diǎn)。

黃昱查詢臨床變異數(shù)據(jù)庫ClinVar，發(fā)現(xiàn)其中收錄了c.118-308＞T位點(diǎn)，其致病性評級為致病和可能致病，更傾向于致病。黃昱向澎湃科技介紹，致病性評級一般分為5級，“致病”是最高的一級，其次是“可能致病”，第3級是“臨床意義未明”，接著是“可能良性”和“良性”。

不同實(shí)驗(yàn)室上傳的關(guān)于該位點(diǎn)致病性的文獻(xiàn)證據(jù)不少?！白钤绲囊黄墨I(xiàn)可以追溯到2011年，后來逐漸有越來越多的證據(jù)，最新的評價(jià)是在2024年1月?！秉S昱說。

為何一個(gè)致病性較為明確的位點(diǎn)沒有被納入檢測范圍？華大基因的檢測報(bào)告顯示，該產(chǎn)品對147個(gè)基因11806個(gè)常見變異相關(guān)的155種常見單基因隱性遺傳病進(jìn)行檢測，檢測區(qū)域?yàn)椤?47個(gè)基因的編碼區(qū)及其上下游30bp（堿基對）、地中海貧血基因的內(nèi)含子區(qū)和啟動(dòng)子區(qū)”。

黃昱告訴澎湃科技，如果某個(gè)基因在內(nèi)含子區(qū)有明確的致病位點(diǎn)，理論上可以設(shè)計(jì)探針抓取出來。多數(shù)基因檢測公司在基因捕獲時(shí)未必只捕獲外顯子區(qū)的位點(diǎn)，在調(diào)取外顯子區(qū)域時(shí)，通常會(huì)保留余量，例如抓取外顯子區(qū)域周圍50個(gè)堿基，這樣測得的序列信息就包括外顯子區(qū)和離外顯子區(qū)比較近的內(nèi)含子區(qū)，再遠(yuǎn)則無法預(yù)測其功能。但c.118-308＞T位點(diǎn)位于深內(nèi)含子區(qū)，距離外顯子區(qū)很遠(yuǎn)，有380個(gè)堿基。

“這個(gè)突變位點(diǎn)是非常少見的，在深內(nèi)含子區(qū)，還有那么多文獻(xiàn)支持其致病性的位點(diǎn)?！秉S昱說，“它到底是怎么在那么遠(yuǎn)的區(qū)域影響基因的表達(dá)，未來或許還會(huì)有人繼續(xù)研究?！?/p>

“雖然在2011年就有人報(bào)道該位點(diǎn)的致病性，現(xiàn)在回頭來看有不少文獻(xiàn)證明其致病性，但在華大基因設(shè)計(jì)產(chǎn)品時(shí)，這個(gè)位點(diǎn)的致病性可能還不是那么明確，或者文獻(xiàn)還不夠多?！秉S昱補(bǔ)充道。

澎湃科技咨詢了另外5家有同類產(chǎn)品的基因檢測公司，其中一家表示其產(chǎn)品包含該位點(diǎn)。有一家起初表示包含該位點(diǎn)，但聯(lián)系技術(shù)人員后，稱要和實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)。另一家公司的工作人員表示，其產(chǎn)品僅能覆蓋外顯子區(qū)域及上下游20bp以內(nèi)的內(nèi)含子變異，c.118-308＞T位點(diǎn)要靠全基因組測序才能找到，“可以說現(xiàn)在市面上針對外顯子區(qū)域的產(chǎn)品比較多，全基因組的產(chǎn)品研究點(diǎn)突變確實(shí)太貴了?！?/p>

趙女士有同學(xué)曾在華大基因工作，告訴她華大基因的產(chǎn)品不包含c.118-308＞T位點(diǎn)，可能是檢測成本的原因，如果把內(nèi)含子區(qū)檢測進(jìn)去，利潤會(huì)低一些。

黃昱認(rèn)為，華大的產(chǎn)品需要完善，“過去沒有納入的位點(diǎn)，未來隨著病例的增多，仍可能會(huì)被納入?！?/p>

馬端認(rèn)為，沒有納入某一個(gè)位點(diǎn)并不意味著產(chǎn)品質(zhì)量不好或沒有價(jià)值，“不同的產(chǎn)品有不同的檢測策略，華大基因的產(chǎn)品只是沒有納入這個(gè)位點(diǎn)，但它自己納入的位點(diǎn)沒有檢測失誤?！?/p>

基因篩查不能100%排除患病風(fēng)險(xiǎn)

“沒有任何一項(xiàng)基因檢測能夠保證100%排除患病風(fēng)險(xiǎn)?！瘪R端說。

篩查和診斷的數(shù)據(jù)分析路徑是不同的。黃昱介紹，診斷是在有臨床表型的基礎(chǔ)上，將表型和基因同時(shí)送去檢測機(jī)構(gòu)，檢測機(jī)構(gòu)根據(jù)表型在數(shù)據(jù)庫吻合基因，看哪些位點(diǎn)能解釋表型，因此篩查范圍更寬，包括致病、可能致病或臨床意義不明的位點(diǎn)。

“而華大基因的產(chǎn)品只測它列表范圍內(nèi)的基因和位點(diǎn)，叫靶向測序?！瘪R端告訴澎湃科技。

華大基因在檢測報(bào)告的“結(jié)果說明”一欄注明：“不排除在所檢測的變異位點(diǎn)范圍外存在其他致病或疑似致病變異的可能；也不能排除受檢者下一代會(huì)因?yàn)樾掳l(fā)突變而罹患某種疾病的可能?！?/p>

此外還在“局限性”中說明，其檢測僅對范圍內(nèi)的疾病相關(guān)的目標(biāo)基因的目標(biāo)位點(diǎn)進(jìn)行篩查，數(shù)據(jù)分析只針對目前與疾病相關(guān)的致病或疑似致病變異（不包含臨床意義未明變異）。檢測分析的位點(diǎn)致病性評級只代表當(dāng)前的評級，隨著時(shí)間的進(jìn)展和科學(xué)認(rèn)知的更新，少數(shù)致病性評級可能會(huì)發(fā)生相應(yīng)變化，從而會(huì)對遺傳分析準(zhǔn)確性造成影響。

趙女士說，在檢測完成前，沒有人向他們提供或提醒他們注意這些信息?！斑@些說明普通人看不懂，就算查閱了位點(diǎn)也沒有用，我們不知道現(xiàn)在已知的致病位點(diǎn)有哪些，也不知道產(chǎn)品篩選的位點(diǎn)是否全面?！壁w女士認(rèn)為，“應(yīng)該用普通人能看得懂的詞把局限性說出來，實(shí)打?qū)嵉馗嬖V消費(fèi)者這155種疾病位點(diǎn)的篩選是不完全的?！?/p>

“一般人看到這個(gè)報(bào)告，都會(huì)解讀成針對這155種疾病，已知的突變都是陰性。”趙女士說。

趙女士獲得的宣傳冊上對風(fēng)險(xiǎn)的表述為：“篩查可大幅降低目標(biāo)疾病的發(fā)生率，雖不能確保完全避免；155種疾病聯(lián)合篩查可將目標(biāo)篩查疾病的綜合發(fā)生率降低80%；須知曉還有一些致病基因及變異還未被生物學(xué)家破譯，陰性結(jié)果仍會(huì)有一定剩余風(fēng)險(xiǎn)。”

“任何篩查類的產(chǎn)品都有剩余風(fēng)險(xiǎn)，不管是基因篩查，還是臨床上做產(chǎn)前診斷，或者其他類型的篩查，都有漏篩的情況，有些是技術(shù)和樣本的特殊性導(dǎo)致的，陽性率不可能是100%。”黃昱說。

“檢測機(jī)構(gòu)的責(zé)任在于，無論是向醫(yī)生宣傳，還是接樣本時(shí)做宣傳，都要告知剩余風(fēng)險(xiǎn)?！秉S昱是遺傳咨詢專家。他介紹，按照時(shí)間節(jié)點(diǎn)，遺傳咨詢可以分為檢測前咨詢和檢測后咨詢，檢測前咨詢的目的在于讓患者在檢測前有知情，知道檢測的好處和局限性?！暗苌偃嗽谝膺@些信息，就像買一件家用電器一樣，銷售人員介紹了，但我不會(huì)想那么多，碰到問題的時(shí)候才會(huì)打售后電話詢問?！?/p>

公眾需要調(diào)整對基因篩查類產(chǎn)品的預(yù)期?！白龊Y查是為了降低出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)，并不是避免或杜絕。這樣的篩查降低了社會(huì)整體的出生缺陷風(fēng)險(xiǎn)，但悲劇仍然會(huì)落到少數(shù)人頭上?！秉S昱說。

“作為檢測者要問清楚，作為檢測方要告知清楚。這個(gè)過程暴露大家對檢測產(chǎn)品的了解不足。”馬端說。

黃昱和馬端都認(rèn)為，做單基因遺傳病攜帶者篩查是有必要的。“基因篩查產(chǎn)品有問題，但不能因此否定基因篩查的貢獻(xiàn)。”黃昱說。

黃昱做了很多年產(chǎn)前診斷。過去，產(chǎn)前診斷經(jīng)常是在患兒出生后進(jìn)行的，此時(shí)的診斷只對第二胎有幫助。而單基因遺傳病攜帶者篩查理論上可以在第一胎就阻止出生缺陷的發(fā)生。“這個(gè)案例出現(xiàn)，我相信對UNC13D基因的篩查來說是一個(gè)進(jìn)步。”

“中國每年有那么多出生缺陷的孩子，一個(gè)重要的原因是篩查不夠，而不是做得太多了?！瘪R端說。

趙女士和溫先生也希望基因篩查能讓更多的家庭免遭相似的悲劇。