·“這項研究無疑是開創(chuàng)性的，它不僅展現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞療法在治療自身免疫性疾病方面的潛力，而且標(biāo)志著這種療法將重塑自免疾病未來的治療策略?！?/u>

近日，CAR-T細(xì)胞療法從血液瘤治療邁向自身免疫性疾病領(lǐng)域再添“實(shí)錘”。

當(dāng)?shù)貢r間2024年2月22日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）發(fā)表的一項研究顯示，15名接受CAR-T療法的嚴(yán)重自身免疫性疾病（autoimmune disease，AID）患者在中位隨訪15個月的時間內(nèi)（最短隨訪時間為4個月，最長為29個月），疾病均得到緩解或癥狀大幅減輕，并已停止使用所有免疫抑制劑和抗炎藥物。

“這項研究無疑是開創(chuàng)性的，它不僅展現(xiàn)了CAR-T細(xì)胞療法在治療自身免疫性疾病方面的潛力，而且標(biāo)志著這種療法將重塑自免疾病未來的治療策略?！鄙虾？萍即髮W(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院長聘副教授王皞鵬在接受澎湃科技采訪時說，“正如利妥昔單抗改變了B細(xì)胞淋巴瘤治療領(lǐng)域一樣，CAR-T細(xì)胞療法的成功應(yīng)用在自身免疫性疾病中，可能標(biāo)志著這類疾病的治療進(jìn)入了一個新的時代。這一發(fā)現(xiàn)不僅有助于推動CAR-T細(xì)胞治療的進(jìn)一步研究和應(yīng)用，也可能推動CAR-T獲得未來的拉斯克醫(yī)學(xué)獎或者諾貝爾醫(yī)學(xué)獎?！?/p>

CAR-T細(xì)胞療法即“嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法”，研究人員從患者身上提取發(fā)揮免疫功能的T細(xì)胞，在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行編輯，使其產(chǎn)生稱為嵌合抗原受體（CAR）的蛋白質(zhì)，當(dāng)CAR-T細(xì)胞被回輸給患者時，它們會尋找并摧毀特定的目標(biāo)。過去十幾年，CAR-T細(xì)胞療法讓很多無藥可治的血液腫瘤患者看到希望。

自身免疫性疾病是指機(jī)體免疫系統(tǒng)對自身成分的免疫耐受被打破，從而攻擊自身的器官、組織或細(xì)胞，引起損傷而誘發(fā)的一類疾病，影響世界上5%-8%的人口。目前，尚無有效方法可實(shí)現(xiàn)對自身免疫性疾病的長期緩解，現(xiàn)行治療方案無法控制潛在病變過程，患者需要長期使用免疫抑制藥物。

B細(xì)胞在自身免疫性疾病的發(fā)生中扮演關(guān)鍵角色，功能失調(diào)的B細(xì)胞會產(chǎn)生針對人體自身組織的抗體，導(dǎo)致疾病發(fā)展。上述CAR-T細(xì)胞療法通過改造患者的T細(xì)胞，使其識別并攻擊人體內(nèi)異常的B細(xì)胞而發(fā)揮作用。

同款CAR-T細(xì)胞治療3種自身免疫性疾病

前述研究由德國埃爾蘭根大學(xué)醫(yī)院（University Hospital Erlangen）的研究人員進(jìn)行，他們招募了3種不同類型的難治性自身免疫性疾病患者，包括8例系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、3例特發(fā)性炎癥性肌炎（IIM）和4例系統(tǒng)性硬化癥（SSc）。這些患者此前至少接受過兩種免疫療法但治療失敗，疾病嚴(yán)重、有立即危及生命的可能。2021年2月至2023年5月，他們接受了CD19靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞治療。

研究結(jié)果顯示，所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者均達(dá)成DORIS（系統(tǒng)性紅斑狼瘡緩解定義）緩解，所有特發(fā)性炎癥性肌炎患者均達(dá)到美國風(fēng)濕病學(xué)會/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（ACR/EULAR）制定的主要臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)，所有系統(tǒng)性硬化癥患者的歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟硬皮病試驗(yàn)研究組（EUSTAR）活動指數(shù)評分下降。在15個月的中位隨訪期內(nèi)，所有患者體內(nèi)的自身抗體消失，且成功停用包括糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的免疫抑制藥物。

安全性方面，15例患者中有11例患細(xì)胞因子釋放綜合征，4例患者為0級，10例患者為1級，1例患者為2級。1例患者在輸注CAR-T兩周后出現(xiàn)1級免疫細(xì)胞效應(yīng)相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），表現(xiàn)為頭暈。沒有患者發(fā)生長時間（＞28天）的骨髓抑制。長期安全性風(fēng)險包括感染，1位系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在接受CAR-T細(xì)胞治療后7周因肺炎入院，經(jīng)抗生素治療后痊愈。其他感染均為輕度，多表現(xiàn)為上呼吸道感染。

研究人員認(rèn)為，這些不良反應(yīng)非常輕微，無高級別細(xì)胞因子釋放綜合征或ICANS，無長期骨髓毒性作用，且感染發(fā)生率低。但仍需對這些患者進(jìn)行仔細(xì)監(jiān)測?！芭cCAR-T在血液腫瘤中的副作用相比，這些副作用非常輕微 ?！蓖醢債i補(bǔ)充道。

研究人員指出，患者在接受CAR-T細(xì)胞療法之前，會先接受氟達(dá)拉濱（fludarabine）和環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）的淋巴細(xì)胞清除化療，不能排除這有助于CAR-T細(xì)胞療法的短期效果。但B細(xì)胞的完全清除、自身抗體的消除和持續(xù)的無藥物緩解極不可能單純由淋巴細(xì)胞清除化療誘導(dǎo)，應(yīng)該是CAR-T細(xì)胞治療的效果。

“現(xiàn)在判斷CD19 CAR-T是否治愈了自身免疫性疾病患者為時尚早，但它能夠使患者的疾病達(dá)到不再需要服用任何免疫抑制藥物并且緩解的效果?！毖芯咳藛T在論文中表示，這些數(shù)據(jù)為CD19 CAR-T療法治療自身免疫性疾病的短期和長期安全性提供了新的證據(jù)，后續(xù)需進(jìn)行大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。

有必要進(jìn)行更大規(guī)模長期試驗(yàn)

CAR-T細(xì)胞療法能治愈自身免疫性疾病嗎？NEJM于2024年2月22日發(fā)表的一篇社論指出，“治愈”自身免疫性疾病需要消除B細(xì)胞和T細(xì)胞中的相關(guān)免疫記憶。經(jīng)CAR-T細(xì)胞治療后重建血液中的B細(xì)胞喪失了一些自身免疫相關(guān)特征。如果與疾病相關(guān)的克隆已被根除，疾病復(fù)發(fā)需要其隨機(jī)再生和激活，這需要同源T細(xì)胞的“幫助”。這種作用是相輔相成的，B細(xì)胞同時激活T細(xì)胞。因此，深度B細(xì)胞清除可能導(dǎo)致自身反應(yīng)性T細(xì)胞的繼發(fā)性損失，雖然一些記憶T細(xì)胞可能會持續(xù)存在。

王皞鵬表示，該研究表明治療后最長達(dá)29個月的隨訪期間，所有參與試驗(yàn)的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者疾病均未見復(fù)發(fā)（系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分SLEDAI-2K為0），這是一個極其驚人的療效，表明這種療法有很大可能性向“治愈”邁進(jìn)。

但他認(rèn)為，需要考慮兩個重要因素：長期療效的確定和疾病類型的響應(yīng)差異。“CAR-T治療血液腫瘤時，復(fù)發(fā)較為常見，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的情況看起來與腫瘤完全不同。但要確認(rèn)是否達(dá)到了‘治愈’的狀態(tài)，需要對復(fù)發(fā)情況進(jìn)行更長時間的觀察。另一方面，系統(tǒng)性紅斑狼瘡的致病機(jī)制復(fù)雜多樣，不同類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡可能對CAR-T療法的響應(yīng)存在差異。因此，為了全面評估CAR-T療法的效果，有必要在更多不同類型的系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)?！?/p>

將CAR-T細(xì)胞療法應(yīng)用于自身免疫性疾病存在挑戰(zhàn)。王皞鵬告訴澎湃科技，有研究人員在美國血液學(xué)會年會（ASH）上報告，由于疾病的原因或者長期服用免疫抑制藥物的原因，小部分患者的T細(xì)胞在體外無法擴(kuò)增，所以不是所有系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的細(xì)胞都適合制備CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品。

降低體液免疫力是一個重要問題?！扒捌跀?shù)據(jù)表明CAR-T治療的癌癥患者對疫苗的滴度相應(yīng)偏低，只有29%的新冠疫苗接種人達(dá)到臨床需求水平，即使重建了免疫系統(tǒng)，未來也會更容易收到別的病原體影響。另外，也有報道表明B細(xì)胞清除與冠狀病毒?。–OVID-19）后的不良預(yù)后有關(guān)。”王皞鵬說。

不久前，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求所有在美國上市的CAR-T療法添加黑框警告，提示T細(xì)胞淋巴瘤風(fēng)險，也可能限制CAR-T細(xì)胞療法的使用。王皞鵬表示：“接受CAR-T治療的患者目前有千分之二的概率出現(xiàn)T細(xì)胞淋巴瘤，定點(diǎn)整合或其他非病毒制備的CAR-T可能是解決辦法?！?/p>

成本也是一個問題。王皞鵬指出，CAR-T細(xì)胞療法在國內(nèi)的定價仍接近百萬，通用型CAR-T細(xì)胞療法或CAR-NK細(xì)胞療法或許是替代策略。（注：通用型CAR-T細(xì)胞療法又稱異體CAR-T細(xì)胞療法，即從健康捐獻(xiàn)者體內(nèi)分離提取T細(xì)胞，通過基因編輯或非基因編輯改造和體外擴(kuò)增后，最后可輸入多位患者體內(nèi)的療法；CAR-NK細(xì)胞療法即通過基因工程手段修飾NK細(xì)胞使其表達(dá)CAR，增強(qiáng) NK細(xì)胞對靶細(xì)胞的特異性殺傷。NK細(xì)胞來源廣泛且相對安全，有成為通用型產(chǎn)品潛力。）

前述社論文章認(rèn)為，CAR-T細(xì)胞療法治療自身免疫病的未來將受到療效、安全性、成本和可接受性的影響。系統(tǒng)性紅斑狼瘡和系統(tǒng)性硬化癥等疾病是危及生命的多系統(tǒng)疾病。因此，如果長期隨訪能夠證實(shí)現(xiàn)有結(jié)果，那么至少在某些難治性疾病患者中，醫(yī)生和患者都可能接受其收益風(fēng)險比。CAR-T治療是個體化的，難以推廣，而且費(fèi)用昂貴。然而，合并多器官功能衰竭的慢性自身免疫病治療也很昂貴，CAR-T細(xì)胞療法成本會逐漸降低。如果CAR-T細(xì)胞療法真的具有“耐受性”，那么其應(yīng)用范圍就會擴(kuò)大，可能有理由將其用于早期和并不那么難治的疾病患者。

參考資料：

1.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2400203

2.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2308917?query=featured_home