【編者按】偏頭痛是位列第二的常見神經(jīng)系統(tǒng)失能性疾病，2009年的流行病學(xué)調(diào)查顯示，中國(guó)18-65歲人群偏頭痛年患病率達(dá)到9.3%。其不但與焦慮抑郁、睡眠障礙等存在共病關(guān)系，部分研究發(fā)現(xiàn)其可能增加罹患認(rèn)知功能障礙和心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

當(dāng)下，偏頭痛病人就診率僅為52.9%，醫(yī)師正確診斷率僅為 13.8%，且普遍存在預(yù)防性治療不足、鎮(zhèn)痛藥物使用過度等情況。隨著國(guó)內(nèi)外偏頭痛相關(guān)研究進(jìn)展，特別是降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene related peptide，CGRP）等新型治療靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，偏頭痛的治療手段日益更新。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任醫(yī)師康文巖擁有豐富的神經(jīng)內(nèi)科疾病診療經(jīng)驗(yàn)，并利用海南樂城醫(yī)療先行區(qū)及瑞金醫(yī)院海南醫(yī)院的平臺(tái)，先后參與從國(guó)外引入了瑞美吉泮、艾普奈珠單抗等CGRP新型偏頭痛藥物。他將用十篇文章細(xì)數(shù)“偏頭痛”這個(gè)疾病的方方面面。

頭痛是困擾人群健康的一項(xiàng)重要癥狀，長(zhǎng)期頭痛的患者難以離開藥物。有些患者在頭痛發(fā)作時(shí)為了盡快解除痛苦，會(huì)選擇服用止痛藥物，開始時(shí)止痛效果不錯(cuò)，患者逐漸習(xí)慣一有頭痛就服藥，療效不佳時(shí)還會(huì)增加止痛藥物的使用劑量和頻率。

然而有些患者每次頭痛發(fā)作都吃止痛藥，但頭痛的頻率反而增加了，并且程度加深了，這種情況很可能是出現(xiàn)了繼發(fā)性的頭痛，叫做藥物過度使用性頭痛（medication-overuse headache，MOH），這促使了原有的頭痛轉(zhuǎn)為了慢性，極大地影響了患者的正常生活學(xué)習(xí)或工作。

但這一現(xiàn)象往往容易被忽視，患者容易理解為藥物療效減退，繼續(xù)加大劑量和使用頻率，從而進(jìn)一步加重病情。

然而，這并不意味著患者頭痛起來只能靠忍，不能吃藥，而是應(yīng)該更加科學(xué)地用藥，比如控制易引發(fā)MOH藥物的使用頻率，或選擇使用無(wú)MOH風(fēng)險(xiǎn)的止痛藥等。本文將帶您進(jìn)一步了解MOH及其應(yīng)對(duì)方法。

醫(yī)患對(duì)MOH的認(rèn)知程度及臨床診療率仍然較低

MOH作為一種慢性繼發(fā)性頭痛，主要由原發(fā)性頭痛患者頻繁或定期使用止痛藥或急性抗偏頭痛藥物引起[1]。

國(guó)際頭痛分類第三版（ICHD-3）對(duì)MOH的定義為[2]：患者在原發(fā)性頭痛的基礎(chǔ)上，目前每個(gè)月存在頭痛癥狀≥15天；每月規(guī)律服用一種或多種用于急性和/或?qū)ΠY治療頭痛的藥物，超過3個(gè)月（每月麥角胺、曲普坦、阿片類藥物或復(fù)方止痛藥或任意急性藥物混合使用≥10天，單純鎮(zhèn)痛藥使用≥15天）；同時(shí)不符合ICHD-3的其他診斷。

世界疾病負(fù)擔(dān)調(diào)查結(jié)果顯示，全球約有6300萬(wàn)MOH患者，世界范圍內(nèi)MOH發(fā)病率約為1%-2%，在慢性每日頭痛患者中約占11%-70%[3]。中國(guó)MOH發(fā)病率約為普通人口的0.6%[4]。MOH可能導(dǎo)致殘疾，損害患者生活質(zhì)量[4]，且治療費(fèi)用高昂，給個(gè)人及社會(huì)帶來巨大的負(fù)擔(dān)。有研究顯示，平均每位MOH患者每年經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是偏頭痛患者的3倍，是緊張型頭痛患者的14倍[5]。

當(dāng)前MOH仍然缺乏足夠的重視和診療。國(guó)外研究顯示，近80%的人不知道經(jīng)常使用止痛藥治療頭痛可能會(huì)導(dǎo)致 MOH[6]。在我國(guó)，MOH的診斷率僅為0.8%，發(fā)病10年以上未得到診斷的患者約25%[4]。

常見的可導(dǎo)致MOH的藥物

患有MOH的患者通常有先前存在的頭痛疾病，最常見的是慢性偏頭痛或緊張性頭痛[7]。先前存在的原發(fā)性頭痛疾病中，頭痛頻率的增加可能導(dǎo)致藥物使用頻率的增加，在這個(gè)過程中，堅(jiān)持過度使用頭痛治療藥物，構(gòu)成了MOH發(fā)生的基礎(chǔ)。常見的可導(dǎo)致MOH的藥物包括：

單純鎮(zhèn)痛藥：非甾體類抗炎藥（阿司匹林、萘普生、布洛芬等），對(duì)乙酰氨基酚等；

復(fù)方鎮(zhèn)痛藥： 由兩種或以上止痛藥成分或其輔助藥組成的止痛藥物，如對(duì)乙酰氨基酚/曲馬多復(fù)方制劑、多種含咖啡因的復(fù)方處方藥和非處方藥等，比如市面上常用的去痛片，頭痛粉，散列痛等等；

曲普坦類藥物：舒馬曲坦、扎曲普坦、曲普坦等；

阿片類藥物；

麥角胺類藥物；

巴比妥類藥物。

易導(dǎo)致MOH的偏頭痛急性期治療藥物及其用藥頻率通常為：（1）非甾體抗炎藥每月使用超過15 天；（2）曲普坦類藥物每月使用超過10 天；（3）阿片類藥物每月使用超過10 天；（4）含咖啡因的復(fù)方制劑每月使用超過10 天[2, 8]。

與非過度用藥患者相比，過度用藥的患者更有可能服用曲坦類，其次是阿片類和巴比妥類藥物[8]。與其他藥物相比，曲普坦類藥物誘發(fā)MOH的速度更快，所需劑量更低[9]。

MOH的其他危險(xiǎn)因素

MOH 是一種過度使用治療藥物與易感患者之間的相互作用。多種遺傳和環(huán)境因素可能在其發(fā)病過程中發(fā)揮作用，各種因素相互作用，決定 MOH 的發(fā)展和病程。

除過度使用藥物外，MOH發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括先前存在原發(fā)性頭痛或其它類型疼痛，吸煙，女性，缺乏身體活動(dòng)或高體重指數(shù)，較低的社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和受教育程度，以及焦慮抑郁等[7, 10]。

MOH潛在的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）多態(tài)性，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）多態(tài)性，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）多態(tài)性，血清素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SERT）多態(tài)性等[10]。

MOH的發(fā)生機(jī)制

目前MOH的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與藥物過度使用等因素促進(jìn)疼痛調(diào)節(jié)紊亂和中樞敏化有關(guān)。此過程中參與的細(xì)胞和分子機(jī)制包括三叉神經(jīng)節(jié)中降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）、神經(jīng)元型一氧化氮合酶（nNOS）上調(diào)；血清素能和去甲腎上腺素能信號(hào)傳導(dǎo)[11]；中樞三叉神經(jīng)元感受野擴(kuò)大、傷害感受性閾值降低；彌散性有毒物質(zhì)抑制性控制作用減弱，以及皮質(zhì)擴(kuò)展性抑制易感性增加等[10, 12]。

MOH的治療

MOH是可以預(yù)防和治療的，主要的治療步驟包括[7]：

健康教育：教育患者提高對(duì) MOH 的認(rèn)識(shí)和治療動(dòng)機(jī)非常重要。應(yīng)該告知患者有關(guān)MOH的概念，頻繁使用急性藥物如何導(dǎo)致更頻繁的頭痛，以及在治療MOH時(shí)應(yīng)限制過度使用藥物。

戒斷治療：停用最初導(dǎo)致MOH的藥物，包括完全直接停藥和逐步停藥。大多數(shù)藥物可以立即停用，包括曲普坦類、麥角胺類、對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林等。有些藥物突然停藥會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的撤藥癥狀，需緩慢停用，如阿片類、苯巴比妥類。

戒斷期間對(duì)癥治療：大多數(shù)患者在戒斷后第2天至第10天出現(xiàn)戒斷癥狀。最常見的戒斷癥狀是頭痛初始癥狀，伴惡心、嘔吐、心動(dòng)過速、低血壓、睡眠障礙、焦慮和緊張。對(duì)癥治療選擇包括止吐藥/精神安定藥、皮質(zhì)類固醇、三環(huán)類抗抑郁藥等。

預(yù)防性藥物治療：應(yīng)盡早給予預(yù)防性治療,可減少頭痛發(fā)作頻率從而減少止痛藥物的用量?？蛇x用抗癲癇藥物托吡酯、丙戊酸鈉，鈣通道阻滯劑氟桂利嗪，β受體阻滯劑普萘洛爾，三環(huán)類抗抑郁藥阿米替林，或抗CGRP和CGRP受體的單克隆抗體/小分子拮抗劑等。

其中，靶向CGRP治療可能作為一種有效的MOH預(yù)防性治療選擇。臨床研究顯示CGRP受體拮抗劑瑞美吉泮有效緩解偏頭痛的同時(shí)未增加MOH風(fēng)險(xiǎn)[13, 14]，瑞美吉泮治療還可減少易引發(fā)MOH藥物用量，如阿片類藥物總體使用下降率可達(dá)16.06%[15]，鎮(zhèn)痛藥（包括布洛芬、對(duì)乙酰氨基酚、復(fù)方鎮(zhèn)痛藥等）和止吐藥（包括昂丹司瓊、異丙嗪、茶苯海明等）的使用患者比例也顯著降低[16]。既往存在MOH的偏頭痛患者接受瑞美吉泮治療后，MOH時(shí)點(diǎn)患病率顯著下降[17]。

對(duì)比大多數(shù)引起MOH的偏頭痛治療藥物，瑞美吉泮不引起MOH的機(jī)制可能是由于其作為CGRP受體拮抗劑在突觸后抑制受體的激活，不引起神經(jīng)遞質(zhì)釋放改變，不引起三叉神經(jīng)和中樞疼痛調(diào)節(jié)途徑的潛在敏化。

非藥物治療：行為治療、心理治療、枕神經(jīng)阻滯、枕神經(jīng)刺激、針灸治療等。

醫(yī)生和患者均應(yīng)提高對(duì)MOH的認(rèn)識(shí)，避免過度使用鎮(zhèn)痛藥物。臨床上應(yīng)給予MOH足夠的重視，注意識(shí)別并及時(shí)調(diào)整患者的用藥，同時(shí)要加強(qiáng)對(duì)患者的用藥教育，從而減少M(fèi)OH的發(fā)生。

抗CGRP和CGRP受體的單克隆抗體/小分子拮抗劑本身無(wú)MOH風(fēng)險(xiǎn)，還可能作為一種有效的預(yù)防性治療藥物。且現(xiàn)在國(guó)內(nèi)的海南博鰲、深圳大灣區(qū)等先行先試區(qū)已經(jīng)可以使用部分單抗和小分子拮抗劑瑞美吉泮。同時(shí)，瑞美吉泮還是唯一一種既可用于偏頭痛急性治療，又可預(yù)防性治療的藥物，對(duì)于患者用藥更為靈活和方便。

將來，隨著我們對(duì)MOH這一疾病的理解不斷提高，將有助于為慢性頭痛疾病患者提供最佳的管理方案。

（作者楊釗，系上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主治醫(yī)師；作者康文巖，系上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院主任醫(yī)師?！熬劢?jīng)會(huì)神”是康文巖醫(yī)生在澎湃科技開設(shè)的專欄，聚焦科普神經(jīng)系統(tǒng)疾病知識(shí)，如：腦血管病、帕金森病、癡呆、頭痛、頭暈、肢體麻木、睡眠障礙等，介紹國(guó)內(nèi)外最新神經(jīng)系統(tǒng)疾病診療技術(shù)動(dòng)態(tài)，分享神經(jīng)內(nèi)科疑難危重病例。）

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