·“如果這些早期數(shù)據(jù)顯示的結(jié)果成立，Cretostimogene grenadenorepvec可能成為美國第二個獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法，這是一個里程碑，對現(xiàn)在正在進(jìn)行的幾十個其他試驗來說是個好兆頭。”

溶瘤病毒療法曾被吹捧為癌癥治療的“里程碑”，但不停地在臨床試驗中失敗。近日，這種非傳統(tǒng)癌癥療法在一項小型3期臨床試驗初步結(jié)果中顯示出積極的療效。

當(dāng)?shù)貢r間12月5日，美國生物技術(shù)公司CG Oncology宣布，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已授予其溶瘤病毒療法Cretostimogene grenadenorepvec快速通道指定和突破療法認(rèn)定。支持其獲得這些批準(zhǔn)的一項3期臨床試驗中期結(jié)果顯示，Cretostimogene grenadenorepvec使75.5%的患者在任何時候達(dá)到完全緩解。

據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)，該療法已在國內(nèi)獲得臨床默示許可。

在《科學(xué)》（Science）于當(dāng)?shù)貢r間12月5日的報道中，美國路易斯安那州立大學(xué)（Louisiana State University）醫(yī)學(xué)中心外科腫瘤學(xué)家奧梅德·莫文（Omed Moaven）說，“如果這些早期數(shù)據(jù)顯示的結(jié)果成立，Cretostimogene grenadenorepvec可能成為美國第二個獲得監(jiān)管部門批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法，這是一個里程碑，對現(xiàn)在正在進(jìn)行的幾十個其他試驗來說是個好兆頭。它的成功也將證明設(shè)計病毒來吸引對腫瘤的免疫攻擊，而不僅僅是直接攻擊惡性細(xì)胞的策略是正確的?！?/p>

雖然對溶瘤病毒療法的探索屢屢折戟，但仍有許多企業(yè)正在布局中。

“即使是一項積極的3期結(jié)果也足以撼動溶瘤病毒的世界”

Cretostimogene是一種研究性的、膀胱內(nèi)給藥的療法，用于治療對卡介苗無反應(yīng)的高危非肌浸潤性膀胱癌（NMIBC）伴或不伴Ta/T1的原位癌患者，正在一項3期臨床試驗BOND-003中評價有效性和安全性，該試驗共納入116例患者，正在北美和亞太地區(qū)進(jìn)行，研究的主要終點是在任何時間的完全緩解（Complete response，CR），即患者體內(nèi)檢測不到腫瘤，次要終點為反應(yīng)持續(xù)時間（DOR）。

當(dāng)?shù)貢r間11月30日，CG Oncology公布了BOND-003的中期試驗結(jié)果，截至2023年10月5日，研究人員對66名患者進(jìn)行了至少3個月的隨訪，75.5%可評估療效的患者在任何時候都達(dá)到了完全緩解，3個月和6個月時的標(biāo)志性CR率為68.2%和63.6%。

CG Oncology稱，Cretostimogene grenadenorepvec作為單藥治療后觀察到的不良事件與先前研究中觀察到的一致，因為該治療通常有良好的耐受性。最常見的治療相關(guān)不良事件（AE）包括短暫的1-2級局部泌尿生殖系統(tǒng)癥狀，沒有觀察到與Cretostimogene grenadenorepvec相關(guān)的3級或更高級別AE，也沒有患者因AE而中斷治療。

當(dāng)?shù)貢r間12月5日，《科學(xué)》（Science）雜志報道稱，這項研究的隨訪期僅6個月，需要更多的研究。不過莫文表示，即使是一項積極的3期臨床試驗結(jié)果也足以“撼動溶瘤病毒的世界”。

據(jù)悉，溶瘤病毒（OV）是一種新興的腫瘤免疫治療方法，使用天然或經(jīng)過基因修飾的病毒特異性感染和裂解腫瘤細(xì)胞，而不損傷正常細(xì)胞。除了直接溶瘤作用外，溶瘤病毒還可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，促進(jìn)抗腫瘤免疫等優(yōu)勢，而且其毒性反應(yīng)很少與其他腫瘤治療藥物重疊，故而具有可耐受的安全性。

對溶瘤病毒的探索始于19世紀(jì)末，有關(guān)病毒感染的腫瘤患者病情緩解或痊愈的報道陸續(xù)出現(xiàn)，溶瘤病毒相關(guān)概念由此誕生。20世紀(jì)90年代，分子生物學(xué)和生物技術(shù)的發(fā)展使重組病毒基因組改造技術(shù)逐漸成熟，使溶瘤病毒療法取得了顯著發(fā)展。

起初，科學(xué)家們認(rèn)為溶瘤病毒療法的進(jìn)展會很迅速。亞利桑那州立大學(xué)（Arizona State University）病毒學(xué)家格蘭特·麥克法登（Grant McFadden）解釋：“這些病毒通常是良性的，如單純皰疹病毒和腺病毒，它們經(jīng)常被改造，因而更安全和有效，它們可以在腫瘤細(xì)胞中繁殖，但不能在健康細(xì)胞中繁殖?！?/p>

在動物實驗中，大量溶瘤病毒的效果很好，有時治愈率能達(dá)到100%。但是經(jīng)過70多年的臨床試驗，全球目前只有5款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市，唯一在世界范圍獲廣泛認(rèn)可并且通過FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒是跨國藥企安進(jìn)（AMGN.US）的T-VEC。T-VEC（商品名：Lmlygic）是一種基因修飾的1型單純皰疹病毒，于2015年獲FDA批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)難治的晚期黑色素瘤。

加拿大阿爾伯塔大學(xué)（University of Alberta）病毒學(xué)家瑪麗·希特（Mary Hitt）分析，“起初，每個人都害怕不安全。因此，許多試驗使用了弱化的病毒，但這些病毒太弱了，不能起到太大作用。另一個問題是，研究人員不了解溶瘤病毒是如何工作的。”

英國匹茲堡大學(xué)（the University of Pittsburgh）免疫學(xué)家雷格·德爾戈夫（Greg Delgoffe）說，科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為溶瘤病毒是直接殺死腫瘤細(xì)胞的“魔法子彈”。但是，通過動物研究和對臨床試驗患者腫瘤樣本的分析，研究人員意識到，這些病毒本身只清除了相對較少的腫瘤細(xì)胞。相反，溶瘤病毒刺激免疫系統(tǒng)，引發(fā)炎癥，吸引像T細(xì)胞那樣的抗癌戰(zhàn)士，有助于打破保護(hù)腫瘤的防御系統(tǒng)。

麥克法登說，參與者通常已經(jīng)經(jīng)歷了幾輪可能抑制其免疫系統(tǒng)的治療，不能產(chǎn)生免疫反應(yīng)，試驗“注定要失敗”。

超90項試驗進(jìn)行中或?qū)㈤_始

《科學(xué)》報道稱，許多公司現(xiàn)在正試圖應(yīng)用這些經(jīng)驗，將溶瘤病毒轉(zhuǎn)化為治療手段，超過90項臨床試驗正在進(jìn)行中或即將開始。

美國布萊根婦女醫(yī)院（Brigham and Women's Hospital）神經(jīng)外科醫(yī)生E. Antonio Chiocca和他的同事們正在測試一種針對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的工程化HSV1。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是一種神經(jīng)膠質(zhì)瘤，患者通常會在不到2年內(nèi)死亡。Chiocca團(tuán)隊使用一種恢復(fù)病毒繁殖所必需的基因的病毒，使它只在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞中啟動。對41名經(jīng)手術(shù)或其他治療后腫瘤復(fù)發(fā)的患者進(jìn)行的1期臨床試驗驗證了其安全性。這種病毒還允許T細(xì)胞侵入腫瘤，進(jìn)入的T細(xì)胞越多，患者存活的時間越長。這項研究于當(dāng)?shù)貢r間10月18日在線發(fā)表于《自然》（Nature）。

美國希望之城（City of Hope）的免疫學(xué)家于建華（Jianhua Yu）和他的同事創(chuàng)造了兩種可以縮小動物腫瘤的病毒，可能很快進(jìn)入1期臨床試驗。其中一種病毒可以釋放一種分子，將免疫細(xì)胞吸引到腫瘤附近，另一種病毒提供一種抗體，附著在腫瘤細(xì)胞上，讓巨噬細(xì)胞吞噬。

另一種改善溶瘤病毒的方法是其與其他免疫療法或化療、放療相結(jié)合。在今年6月報道的一項1期臨床試驗中，丹娜法伯癌癥研究院（Dana-Farber Cancer Institute）的內(nèi)科腫瘤學(xué)家安·西爾克（Ann Silk）和她的團(tuán)隊給患有黑色素瘤的患者服用檢查點抑制劑帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和柯薩奇病毒（Coxsackievirus），后者通常會在兒童中引起輕微的呼吸道癥狀，約47%的患者腫瘤縮小，而單獨使用帕博利珠單抗的試驗中，這一比例為42%。

加拿大生物技術(shù)公司Oncolytics成功地在乳腺癌和胰腺癌患者中進(jìn)行了兩項呼腸孤病毒（Reovirus）試驗，結(jié)合各種類型的化療和檢查點抑制劑。該公司希望最快于2024年開始針對這兩種癌癥類型的病毒的3期試驗。

2022年的一項2期研究顯示，CG Oncology的病毒與帕博利珠單抗聯(lián)合使用同樣表現(xiàn)良好。治療一年后，68%的膀胱癌患者腫瘤仍未復(fù)發(fā)，而單獨使用帕博利珠單抗通常只能消除大約20%的患者的腫瘤。

于建華說，許多失敗的臨床試驗使研究人員感到沮喪，但也使科學(xué)家和監(jiān)管機(jī)構(gòu)相信溶瘤病毒是安全的，這是值得的。現(xiàn)在，他和其他科學(xué)家希望展示溶瘤病毒的有效性。

參考資料：

1. https://www.science.org/content/article/tumor-killing-viruses-score-rare-success-late-stage-trial

2. https://mp.weixin.qq.com/s/uY6zfUR-zITzH4755sc3pg

3. https://cgoncology.com/cretostimogene-grenadenorepvec-monotherapy-first-results-show-75-7-complete-response-rate-at-any-time-in-patients-with-highrisk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

4. https://cgoncology.com/cg-oncology-receives-both-fda-fast-track-and-breakthrough-therapy-designation-for-cretostimogene-grenadenorepvec-in-high-risk-bcg-unresponsive-non-muscle-invasive-bladder-cancer/

5. https://mp.weixin.qq.com/s/ZZTmd_cB3VfiqfxMJeiFDw