·據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2028年全球自身免疫性藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1400億美元，其中IBD藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到280億美元，占據(jù)20%的市場(chǎng)份額。近年來(lái)，IBD已經(jīng)成為制藥界的“新寵”。

11月30日，由生成式人工智能（AI）驅(qū)動(dòng)的臨床階段生物科技公司英矽智能宣布，已啟動(dòng)潛在“全球首創(chuàng)”P(pán)HD抑制劑ISM5411的臨床試驗(yàn)用于炎癥性腸病治療（IBD）。

至此，英矽智能的臨床管線數(shù)量已追平目前AI制藥賽道市值排名第一的公司——美國(guó)Recusion  Pharmaceuticals。

據(jù)英矽智能官方公眾號(hào)，ISM5411由英矽智能自有Pharma.AI藥物研發(fā)平臺(tái)賦能設(shè)計(jì)與開(kāi)發(fā)，是第五個(gè)進(jìn)入臨床階段的AI新藥項(xiàng)目。正在進(jìn)行的1期臨床試驗(yàn)（NCT06012578）計(jì)劃招募76名健康受試者，旨在評(píng)估口服候選藥物在遞增劑量下的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)特征與食物效應(yīng)，現(xiàn)已在澳大利亞完成首批健康受試者給藥。

英矽智能方面向澎湃科技表示，ISM5411目前正在劑量遞增試驗(yàn)中，已完成前兩個(gè)劑量組的給藥。為在更廣大的群體中對(duì)ISM5411進(jìn)行評(píng)估，其計(jì)劃在1a期臨床試驗(yàn)完成后，于中國(guó)、美國(guó)等地開(kāi)展國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT），擬開(kāi)設(shè)三個(gè)治療組和一個(gè)安慰劑組，具體劑量將根據(jù)Ia期研究結(jié)果確定。

據(jù)悉，IBD是一種病因不明的非特異性慢性腸道炎癥性疾病，最主要的兩種類(lèi)型是潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩?。–D）。IBD的常見(jiàn)癥狀是嚴(yán)重腹痛、腹瀉、營(yíng)養(yǎng)不良等。不僅如此，IBD還會(huì)影響身體其它部位，如關(guān)節(jié)、眼睛、口腔、肝臟、膽囊和皮膚，同時(shí)還可能會(huì)增加腸道受累部位癌變的風(fēng)險(xiǎn)。

流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，目前全球約有600-800萬(wàn)IBD患者，其中歐洲IBD患者已超過(guò)300萬(wàn)，美國(guó)IBD患者超過(guò)200萬(wàn)。隨著社會(huì)工業(yè)化和生活方式西方化的雙重影響，中國(guó)的IBD患者數(shù)量逐年上漲，近10年漲幅達(dá)24倍。有研究預(yù)計(jì)，到2025年，中國(guó)將有近150萬(wàn)IBD患者。

據(jù)Evaluate Pharma預(yù)測(cè)，2028年全球自身免疫性藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到1400億美元，其中IBD藥物市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到280億美元，占據(jù)20%的市場(chǎng)份額。據(jù)Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，預(yù)計(jì)未來(lái)五年中國(guó)IBD藥物市場(chǎng)規(guī)模將保持持續(xù)增長(zhǎng)態(tài)勢(shì)，到2024年有望突破100億元人民幣。近年來(lái)，IBD已經(jīng)成為制藥界的“新寵”。

英矽智能方面介紹，潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病目前都無(wú)法治愈，且會(huì)使患者罹患結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)提升四倍。目前，IBD標(biāo)準(zhǔn)治療包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑等，主要目的在于消除癥狀、預(yù)防復(fù)發(fā)，作用機(jī)制多以抗炎為主，均不能達(dá)到治愈效果。其中，依賴(lài)于免疫抑制的IBD療法可能會(huì)導(dǎo)致慢性感染、腫瘤性疾病等不良事件，增加疾病負(fù)擔(dān)。

腸道黏膜修復(fù)是近年來(lái)IBD療法開(kāi)發(fā)的新方向，遺傳和臨床證據(jù)顯示，腸道黏膜修復(fù)與IBD良好預(yù)后關(guān)系密切。英矽智能的ISM5411選擇PHD作為藥物靶點(diǎn)，有望通過(guò)同時(shí)靶向炎癥控制、黏膜保護(hù)、腸道免疫微環(huán)境調(diào)節(jié)等機(jī)制，為IBD治療提供創(chuàng)新選擇。

研究表明，PHD2在調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)引子1α（HIF-1α）的穩(wěn)定性和轉(zhuǎn)錄活性方面起著關(guān)鍵作用，而HIF-1α可驅(qū)動(dòng)腸道屏障保護(hù)基因表達(dá)。此外，PHD在IBD患者中明顯上調(diào)，并與炎癥細(xì)胞因子和細(xì)胞凋亡標(biāo)志物的表達(dá)密切相關(guān)。這均表明PHD是治療IBD 的潛力靶點(diǎn)。

該候選藥物由英矽智能自有分子生成引擎Chemistry42輔助開(kāi)發(fā)。英矽智能方面介紹，其研發(fā)團(tuán)隊(duì)基于該平臺(tái)，針對(duì)PHD靶點(diǎn)蛋白結(jié)構(gòu)，進(jìn)行了基于結(jié)構(gòu)的小分子生成。得到一系列結(jié)構(gòu)新穎、結(jié)合模式獨(dú)特以及活性?xún)?yōu)異的先導(dǎo)化合物后，科學(xué)家團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開(kāi)展藥物化學(xué)優(yōu)化與改造，最終于2022年1月提名ISM5411，這是一款具有腸道限制性的口服PHD特異性抑制劑臨床前候選化合物。

據(jù)其介紹，ISM5411是一款口服腸道限制性小分子抑制劑。臨床前研究顯示，ISM5411具有腸道限制性，直接在腸道（IBD疾病靶器官）生效。腸道限制性指通過(guò)各種各樣的方式，使口服藥物富集在胃腸道組織并作用于腸道靶點(diǎn)，減少其全身性的暴露，避免脫靶（off-target）和在靶（on-target）的副作用，因此顯示出更良好的安全性。