新方法解釋人類祖先曾面臨滅絕的高風(fēng)險。估計(jì)群體歷史的新方法的核心公式（左側(cè)）。

人類祖先曾經(jīng)差點(diǎn)兒滅絕？

最近100萬年，被認(rèn)為是現(xiàn)代人類（晚期智人）演化的關(guān)鍵時期。但相關(guān)化石記錄極其稀少，也沒有提取DNA或片段的可能。那么，我們?nèi)绾纹谱g人類演化的關(guān)鍵秘密？

北京時間9月1日凌晨2時許，國際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表的一篇研究論文顯示，中國科學(xué)家開創(chuàng)了一種群體遺傳學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的新理論和方法，可以通過分析現(xiàn)代人群基因組，研究百萬年前古人類的群體歷史。

這一創(chuàng)新理論的名字是“快速極小時間溯祖”（FitCoal）。8月31日下午，中國科學(xué)院院士李林在上海召開的新聞發(fā)布會上，將這一理論音譯為“非得酷”，有趣、好記。

應(yīng)用這一理論方法的第一個發(fā)現(xiàn)就很驚人：距今93萬年前，人類祖先群體規(guī)模急劇減小，在短期內(nèi)喪失了約98.7%的成員個體，幾乎滅絕。在長達(dá)11.7萬年的時間里，平均成年個體數(shù)僅為1280人。這是人們首次發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的群體瓶頸事件。

該論文的標(biāo)題是《基因組信息推斷早更新世向中更新世過渡期間人類遭遇嚴(yán)重瓶頸》（Genomic inference of a severe human bottleneck during the Early to Middle Pleistocene transition）。其通訊作者是中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所教授潘逸萱。

“這一新發(fā)現(xiàn)開辟了人類演化的新研究領(lǐng)域。因?yàn)樗l(fā)了許多問題，例如這些幸存?zhèn)€體居住的地方，他們?nèi)绾慰朔?zāi)難性的氣候變化，以及瓶頸事件期間的自然選擇是否加速了人類大腦的進(jìn)化，”潘逸萱說。

“這些發(fā)現(xiàn)只是一個開始。未來的目標(biāo)是，利用這些知識來描繪早更新世到中更新世過渡時期人類演化的更完整圖景，這反過來將繼續(xù)揭開早期人類祖先演化之謎?！崩詈ｙi表示。

“一支高精度的狙擊步槍”：百萬年內(nèi)精確到每一天

用幾個現(xiàn)代人的基因組數(shù)據(jù)，就可以估算數(shù)十萬年前人類祖先的人口規(guī)模，F(xiàn)itCoal理論方法被人們驚呼“強(qiáng)大”。但最初，創(chuàng)建它不是為了研究人類的群體歷史。

李海鵬和潘逸萱表示，他們原本是希望建立新的理論或方法，來了解植物等不同生物群體的歷史，從而了解這些生物的起源和演化。在研究了果蠅之后，他們決定探索人類群體的歷史，從而出現(xiàn)了更多相關(guān)研究。

實(shí)際上，幾乎所有被基因驅(qū)動的生命體都可能成為這一理論涵蓋的對象，比如細(xì)菌、病毒，甚至癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都可以被“想象”成一個群體，應(yīng)用這一理論進(jìn)行測算、評估。

李海鵬表示，此前人們已知的人類的群體歷史多局限在10萬年內(nèi)——人類走出非洲的過程。2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎被授予瑞典生物學(xué)家、進(jìn)化遺傳學(xué)家斯萬特·帕博（Svante P??bo），以表彰其“在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化研究方面的貢獻(xiàn)”。帕博是從3.8萬年前-4.5萬年前的尼安德特人化石上面提取古DNA，并進(jìn)行了測序和研究。

“但我們要了解100萬年前人類群體的歷史。”李海鵬說，這就像以前是用手槍打100米外的靶標(biāo)，現(xiàn)在靶標(biāo)移到了1000米之外甚至更遠(yuǎn)，“這個時候你就必須要有一支狙擊步槍，而且是一支高精度的狙擊步槍?！?/p>

通過簡單的步驟——提取基因樣品，測序，然后基于FitCoal理論，研究人員就可以快速估算群體歷史——一定時間范圍內(nèi)不同時間“切片”上生命體群體數(shù)量，像極了快速建立一個“人口普查”結(jié)果的檔案庫。甚至相關(guān)基因組數(shù)據(jù)都可以從公開的數(shù)據(jù)庫中下載，所以連“提取基因樣品和測序”的步驟都可以跳過。

“通過FitCoal理論，我們可以獲得對應(yīng)著突變頻譜的每一個參數(shù)的數(shù)學(xué)期望值的解析解……就可以進(jìn)行精確地計(jì)算。該方法在100萬年時間范圍內(nèi)，可以對每天的情況進(jìn)行追蹤。也就相當(dāng)于，可以在百萬年的時間范圍內(nèi)精確到每一天。”李海鵬表示。

研究人員通過大量計(jì)算機(jī)模擬和計(jì)算發(fā)現(xiàn)，與目前領(lǐng)域內(nèi)常用的PSMC，Stairway Plot和SMC++三種方法相比，F(xiàn)itCoal理論可以精準(zhǔn)地估計(jì)百萬年內(nèi)的人類群體歷史，置信區(qū)間更小。

目前，F(xiàn)itCoal已被他們開發(fā)出軟件工具，放在實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)頁上供全世界的研究者下載、使用。

李海鵬和潘逸萱將開創(chuàng)FitCoal理論的過程形容為一場冒險。

8月31日下午，他們向澎湃科技表示，“在大約一年的時間里，我們每天都進(jìn)行編碼和規(guī)劃工作。然而，我們碰壁了，工作變得雜亂無章。在逸萱的建議下，我們重新開始。第二次嘗試并不完美。到了第三次，在另一位團(tuán)隊(duì)成員郝子謙的幫助下，我們走上了正軌?！?/p>

2013年，李海鵬開始與潘逸萱合作研究和構(gòu)建FitCoal理論。到論文正式發(fā)表時，已經(jīng)是10年后的2023年。

“這是個買櫝藏珠的故事，也是近年CNS期刊上鳳毛麟角的理論論文。”進(jìn)化生物學(xué)與遺傳學(xué)家、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師吳仲義教授對這一論文評論稱，“這篇論文的理論架構(gòu)全部在（論文）附件里。”

群體遺傳學(xué)和人類遺傳學(xué)家、美國南佛羅里達(dá)大學(xué)教授劉曉明評論稱，F(xiàn)itCoal是目前為止最為準(zhǔn)確的估計(jì)有效群體規(guī)模歷史的方法。而且，該方法是基于突變頻譜的數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)形式適應(yīng)性強(qiáng)，計(jì)算速度快等一系列優(yōu)點(diǎn)，有非常廣泛的應(yīng)用前景。

西湖大學(xué)統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、生命科學(xué)學(xué)院教授楊劍認(rèn)為，F(xiàn)itCoal理論在百萬年這一大時間尺度上，實(shí)現(xiàn)了高精度的時間回溯，能夠同時準(zhǔn)確地估計(jì)近期和遠(yuǎn)古的群體歷史。

群體瓶頸：幾乎滅絕的人類祖先，曾經(jīng)僅幸存1280人

基于FitCoal理論，研究人員根據(jù)基因組數(shù)據(jù)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，93萬年前，人類祖先群體的人口數(shù)量銳減。在長達(dá)11.7萬年的時間里，平均成年個體數(shù)僅1280人。

基于千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨(dú)立數(shù)據(jù)獲得這一群體大小的估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人。

考慮到群體數(shù)量的自然波動，前述平均估值代表了遠(yuǎn)古群體瓶頸期間最小群體數(shù)量的上限。

隨后，研究人員采用HGDP-CEPH數(shù)據(jù)集的兩個南部非洲群體作了進(jìn)一步驗(yàn)證，雖然樣本量僅為6個和8個個體，但FitCoal依然檢測到了前述遠(yuǎn)古群體瓶頸。

對非洲群體樣本重抽樣的研究結(jié)果表明，僅需3個非洲個體的基因組，F(xiàn)itCoal即可檢測到前述遠(yuǎn)古群體瓶頸，進(jìn)一步表明，計(jì)算生物學(xué)的理論創(chuàng)新成就了這一發(fā)現(xiàn)。

“事實(shí)上，F(xiàn)itCoal甚至可以通過僅僅幾個序列就能檢測到古老的嚴(yán)重群體瓶頸事件，這是一個突破。”前述論文的作者、美國休斯敦德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的理論群體遺傳學(xué)家符云新說。

此外，前述嚴(yán)重的群體瓶頸事件，恰好與非洲人類祖先化石的缺失環(huán)節(jié)、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種的形成、兩條古人類2號染色體的融合階段相對應(yīng)。這進(jìn)一步說明，前述嚴(yán)重的群體瓶頸對人類演化具有關(guān)鍵影響。

研究人員表示，前述人口數(shù)量銳減的群體瓶頸事件，降低了65.85%現(xiàn)代人群的遺傳多樣性，對人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

研究人員推測，這一群體瓶頸事件可能是由急劇的氣候變化引起的。

但11.7萬年后，大約81.3萬年前，人類祖先的群體被發(fā)現(xiàn)快速恢復(fù)，其群體規(guī)模增加了20倍。在以色列發(fā)現(xiàn)的約79萬年前的考古證據(jù)表明，對火的使用可能是人口增加的部分原因。其他因素，如氣候變化也可能是人口迅速恢復(fù)的推動力。

中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所教授潘逸萱聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)。

典型的冷板凳：預(yù)印本促成合作，計(jì)算生物學(xué)守護(hù)健康

在發(fā)布會上，李海鵬提到一個細(xì)節(jié)：2021年5月，他們在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上公布了第一版論文，并開始向全世界提供FitCoal軟件的下載。隨后就接到意大利佛羅倫薩大學(xué)法比奧·迪·文森佐（Fabio Di Vincenzo）博士的電子郵件，雙方建立聯(lián)系，開始展開合作。

現(xiàn)在，法比奧·迪·文森佐是前述最新發(fā)表論文的第四名署名作者。

潘逸萱表示，他們最初甚至都沒跟國外的合作者見過面，就是通過電子郵件慢慢溝通。這個研究項(xiàng)目很漫長，漫長到她都已經(jīng)忘了是什么時候開始寫程序的。

潘逸萱說，研究過程中的第一個瓶頸期是開始創(chuàng)建FitCoal理論時。因?yàn)橐驹谶^去的理論、公式的“肩膀”上，調(diào)整參數(shù)等等；第二個瓶頸期是將數(shù)學(xué)推導(dǎo)的理論函數(shù)敲成代碼；這一過程中“撞墻”3次。第一次“撞墻”最久，之后每次“撞墻”以1-2年為單位。

前述論文的作者、郝子謙博士也向澎湃科技表示，遇到的困難之一是，“項(xiàng)目周期特別特別長，中間在做的時候，有時候真的不知道能不能做出來，堅(jiān)持下來確實(shí)很不容易。所以我們也希望基礎(chǔ)研究能持續(xù)得到重視和支持，特別是對需要坐冷板凳，長時間沉下心來研究的團(tuán)隊(duì)?！?/p>

李林表示，突破性的基礎(chǔ)研究，帶給我們的是對認(rèn)知邊界的拓展。這是一個非?；A(chǔ)的科學(xué)研究，“像這樣的工作，如果我們?nèi)靸商斓目己耍隙ň褪强茨惆l(fā)不發(fā)文章。這10年的工作（課題），他可能做不出來，而且……如果發(fā)不出來，這個工作就沒有意義嗎？”“這是典型的一個冷板凳（研究）?！?/p>

李林表示，“生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，是我們?nèi)祟惢A(chǔ)研究的一個非常重要的組成部分?！薄皩ι举|(zhì)的深刻剖析，也許我們永遠(yuǎn)不能最終完全認(rèn)識，但是我們會不斷接近對生命本質(zhì)的認(rèn)識。它不僅在科學(xué)上產(chǎn)生突破，也一定會造福人類?！?/p>

談及對未來的啟示，潘逸萱表示，“古人類嚴(yán)重群體瓶頸事件的發(fā)現(xiàn)表明，無論背景如何，我們都是同根同源。我們的祖先幾乎滅絕，不得不團(tuán)結(jié)起來才能生存。這提醒我們，今天，面對不確定的未來，我們應(yīng)該在全球范圍內(nèi)團(tuán)結(jié)起來，團(tuán)隊(duì)合作。”

除了對人類群體歷史的研究，李海鵬表示，F(xiàn)itCoal理論還可能應(yīng)用于揭示現(xiàn)代人群對糖尿病的整體易感性等領(lǐng)域的研究?！笆裁礃拥娜嗽冢▏?yán)重瓶頸事件）那個時候能夠活下來？是不是ta在遺傳學(xué)上已經(jīng)有了差異？也就是說，幸存的人能夠更加高效地利用或者儲存能量。那么，很不幸，對糖尿病也可能更易感。糖尿病研究方面，一些研究人員在尋找人群個體之間的差異，但我們希望選擇另一條與眾不同的道路，按照整個人群的患病的風(fēng)險進(jìn)行研究，關(guān)口前移，探索預(yù)防人群罹患糖尿病的方法。圍繞大數(shù)據(jù)，通過計(jì)算生物學(xué)研究，進(jìn)而提升國民的生命健康狀況，這個是未來我們值得努力的方向?！?/p>