新方法解釋人類祖先曾面臨滅絕的高風(fēng)險(xiǎn)。估計(jì)群體歷史的新方法的核心公式（左側(cè)）。

人類祖先曾經(jīng)差點(diǎn)兒滅絕？

最近100萬(wàn)年，被認(rèn)為是現(xiàn)代人類（晚期智人）演化的關(guān)鍵時(shí)期。但相關(guān)化石記錄極其稀少，也沒有提取DNA或片段的可能。那么，我們?nèi)绾纹谱g人類演化的關(guān)鍵秘密？

北京時(shí)間9月1日凌晨2時(shí)許，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》（Science）在線發(fā)表的一篇研究論文顯示，中國(guó)科學(xué)家開創(chuàng)了一種群體遺傳學(xué)和計(jì)算生物學(xué)的新理論和方法，可以通過分析現(xiàn)代人群基因組，研究百萬(wàn)年前古人類的群體歷史。

這一創(chuàng)新理論的名字是“快速極小時(shí)間溯祖”（FitCoal）。8月31日下午，中國(guó)科學(xué)院院士李林在上海召開的新聞發(fā)布會(huì)上，將這一理論音譯為“非得酷”，有趣、好記。

應(yīng)用這一理論方法的第一個(gè)發(fā)現(xiàn)就很驚人：距今93萬(wàn)年前，人類祖先群體規(guī)模急劇減小，在短期內(nèi)喪失了約98.7%的成員個(gè)體，幾乎滅絕。在長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里，平均成年個(gè)體數(shù)僅為1280人。這是人們首次發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的群體瓶頸事件。

該論文的標(biāo)題是《基因組信息推斷早更新世向中更新世過渡期間人類遭遇嚴(yán)重瓶頸》（Genomic inference of a severe human bottleneck during the Early to Middle Pleistocene transition）。其通訊作者是中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所教授潘逸萱。

“這一新發(fā)現(xiàn)開辟了人類演化的新研究領(lǐng)域。因?yàn)樗l(fā)了許多問題，例如這些幸存?zhèn)€體居住的地方，他們?nèi)绾慰朔?zāi)難性的氣候變化，以及瓶頸事件期間的自然選擇是否加速了人類大腦的進(jìn)化，”潘逸萱說。

“這些發(fā)現(xiàn)只是一個(gè)開始。未來(lái)的目標(biāo)是，利用這些知識(shí)來(lái)描繪早更新世到中更新世過渡時(shí)期人類演化的更完整圖景，這反過來(lái)將繼續(xù)揭開早期人類祖先演化之謎?！崩詈ｙi表示。

“一支高精度的狙擊步槍”：百萬(wàn)年內(nèi)精確到每一天

用幾個(gè)現(xiàn)代人的基因組數(shù)據(jù)，就可以估算數(shù)十萬(wàn)年前人類祖先的人口規(guī)模，F(xiàn)itCoal理論方法被人們驚呼“強(qiáng)大”。但最初，創(chuàng)建它不是為了研究人類的群體歷史。

李海鵬和潘逸萱表示，他們?cè)臼窍Ｍ⑿碌睦碚摶蚍椒?，?lái)了解植物等不同生物群體的歷史，從而了解這些生物的起源和演化。在研究了果蠅之后，他們決定探索人類群體的歷史，從而出現(xiàn)了更多相關(guān)研究。

實(shí)際上，幾乎所有被基因驅(qū)動(dòng)的生命體都可能成為這一理論涵蓋的對(duì)象，比如細(xì)菌、病毒，甚至癌癥患者體內(nèi)的腫瘤細(xì)胞都可以被“想象”成一個(gè)群體，應(yīng)用這一理論進(jìn)行測(cè)算、評(píng)估。

李海鵬表示，此前人們已知的人類的群體歷史多局限在10萬(wàn)年內(nèi)——人類走出非洲的過程。2022年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)被授予瑞典生物學(xué)家、進(jìn)化遺傳學(xué)家斯萬(wàn)特·帕博（Svante P??bo），以表彰其“在已滅絕古人類基因組和人類進(jìn)化研究方面的貢獻(xiàn)”。帕博是從3.8萬(wàn)年前-4.5萬(wàn)年前的尼安德特人化石上面提取古DNA，并進(jìn)行了測(cè)序和研究。

“但我們要了解100萬(wàn)年前人類群體的歷史?！崩詈ｙi說，這就像以前是用手槍打100米外的靶標(biāo)，現(xiàn)在靶標(biāo)移到了1000米之外甚至更遠(yuǎn)，“這個(gè)時(shí)候你就必須要有一支狙擊步槍，而且是一支高精度的狙擊步槍?！?/p>

通過簡(jiǎn)單的步驟——提取基因樣品，測(cè)序，然后基于FitCoal理論，研究人員就可以快速估算群體歷史——一定時(shí)間范圍內(nèi)不同時(shí)間“切片”上生命體群體數(shù)量，像極了快速建立一個(gè)“人口普查”結(jié)果的檔案庫(kù)。甚至相關(guān)基因組數(shù)據(jù)都可以從公開的數(shù)據(jù)庫(kù)中下載，所以連“提取基因樣品和測(cè)序”的步驟都可以跳過。

“通過FitCoal理論，我們可以獲得對(duì)應(yīng)著突變頻譜的每一個(gè)參數(shù)的數(shù)學(xué)期望值的解析解……就可以進(jìn)行精確地計(jì)算。該方法在100萬(wàn)年時(shí)間范圍內(nèi)，可以對(duì)每天的情況進(jìn)行追蹤。也就相當(dāng)于，可以在百萬(wàn)年的時(shí)間范圍內(nèi)精確到每一天?！崩詈ｙi表示。

研究人員通過大量計(jì)算機(jī)模擬和計(jì)算發(fā)現(xiàn)，與目前領(lǐng)域內(nèi)常用的PSMC，Stairway Plot和SMC++三種方法相比，F(xiàn)itCoal理論可以精準(zhǔn)地估計(jì)百萬(wàn)年內(nèi)的人類群體歷史，置信區(qū)間更小。

目前，F(xiàn)itCoal已被他們開發(fā)出軟件工具，放在實(shí)驗(yàn)室的網(wǎng)頁(yè)上供全世界的研究者下載、使用。

李海鵬和潘逸萱將開創(chuàng)FitCoal理論的過程形容為一場(chǎng)冒險(xiǎn)。

8月31日下午，他們向澎湃科技表示，“在大約一年的時(shí)間里，我們每天都進(jìn)行編碼和規(guī)劃工作。然而，我們碰壁了，工作變得雜亂無(wú)章。在逸萱的建議下，我們重新開始。第二次嘗試并不完美。到了第三次，在另一位團(tuán)隊(duì)成員郝子謙的幫助下，我們走上了正軌?！?/p>

2013年，李海鵬開始與潘逸萱合作研究和構(gòu)建FitCoal理論。到論文正式發(fā)表時(shí)，已經(jīng)是10年后的2023年。

“這是個(gè)買櫝藏珠的故事，也是近年CNS期刊上鳳毛麟角的理論論文。”進(jìn)化生物學(xué)與遺傳學(xué)家、中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師吳仲義教授對(duì)這一論文評(píng)論稱，“這篇論文的理論架構(gòu)全部在（論文）附件里?！?/p>

群體遺傳學(xué)和人類遺傳學(xué)家、美國(guó)南佛羅里達(dá)大學(xué)教授劉曉明評(píng)論稱，F(xiàn)itCoal是目前為止最為準(zhǔn)確的估計(jì)有效群體規(guī)模歷史的方法。而且，該方法是基于突變頻譜的數(shù)據(jù)，具有數(shù)據(jù)形式適應(yīng)性強(qiáng)，計(jì)算速度快等一系列優(yōu)點(diǎn)，有非常廣泛的應(yīng)用前景。

西湖大學(xué)統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人、生命科學(xué)學(xué)院教授楊劍認(rèn)為，F(xiàn)itCoal理論在百萬(wàn)年這一大時(shí)間尺度上，實(shí)現(xiàn)了高精度的時(shí)間回溯，能夠同時(shí)準(zhǔn)確地估計(jì)近期和遠(yuǎn)古的群體歷史。

群體瓶頸：幾乎滅絕的人類祖先，曾經(jīng)僅幸存1280人

基于FitCoal理論，研究人員根據(jù)基因組數(shù)據(jù)計(jì)算發(fā)現(xiàn)，93萬(wàn)年前，人類祖先群體的人口數(shù)量銳減。在長(zhǎng)達(dá)11.7萬(wàn)年的時(shí)間里，平均成年個(gè)體數(shù)僅1280人。

基于千人基因組和HGDP-CEPH兩組獨(dú)立數(shù)據(jù)獲得這一群體大小的估值幾乎完全一致，分別為1270人和1300人。

考慮到群體數(shù)量的自然波動(dòng)，前述平均估值代表了遠(yuǎn)古群體瓶頸期間最小群體數(shù)量的上限。

隨后，研究人員采用HGDP-CEPH數(shù)據(jù)集的兩個(gè)南部非洲群體作了進(jìn)一步驗(yàn)證，雖然樣本量?jī)H為6個(gè)和8個(gè)個(gè)體，但FitCoal依然檢測(cè)到了前述遠(yuǎn)古群體瓶頸。

對(duì)非洲群體樣本重抽樣的研究結(jié)果表明，僅需3個(gè)非洲個(gè)體的基因組，F(xiàn)itCoal即可檢測(cè)到前述遠(yuǎn)古群體瓶頸，進(jìn)一步表明，計(jì)算生物學(xué)的理論創(chuàng)新成就了這一發(fā)現(xiàn)。

“事實(shí)上，F(xiàn)itCoal甚至可以通過僅僅幾個(gè)序列就能檢測(cè)到古老的嚴(yán)重群體瓶頸事件，這是一個(gè)突破?！鼻笆稣撐牡淖髡摺⒚绹?guó)休斯敦德克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的理論群體遺傳學(xué)家符云新說。

此外，前述嚴(yán)重的群體瓶頸事件，恰好與非洲人類祖先化石的缺失環(huán)節(jié)、非洲直立人化石的消失、新的古人類物種的形成、兩條古人類2號(hào)染色體的融合階段相對(duì)應(yīng)。這進(jìn)一步說明，前述嚴(yán)重的群體瓶頸對(duì)人類演化具有關(guān)鍵影響。

研究人員表示，前述人口數(shù)量銳減的群體瓶頸事件，降低了65.85%現(xiàn)代人群的遺傳多樣性，對(duì)人類生命和健康產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

研究人員推測(cè)，這一群體瓶頸事件可能是由急劇的氣候變化引起的。

但11.7萬(wàn)年后，大約81.3萬(wàn)年前，人類祖先的群體被發(fā)現(xiàn)快速恢復(fù)，其群體規(guī)模增加了20倍。在以色列發(fā)現(xiàn)的約79萬(wàn)年前的考古證據(jù)表明，對(duì)火的使用可能是人口增加的部分原因。其他因素，如氣候變化也可能是人口迅速恢復(fù)的推動(dòng)力。

中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所研究員李海鵬和華東師范大學(xué)腦功能基因組學(xué)研究所教授潘逸萱聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)。

典型的冷板凳：預(yù)印本促成合作，計(jì)算生物學(xué)守護(hù)健康

在發(fā)布會(huì)上，李海鵬提到一個(gè)細(xì)節(jié)：2021年5月，他們?cè)陬A(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv上公布了第一版論文，并開始向全世界提供FitCoal軟件的下載。隨后就接到意大利佛羅倫薩大學(xué)法比奧·迪·文森佐（Fabio Di Vincenzo）博士的電子郵件，雙方建立聯(lián)系，開始展開合作。

現(xiàn)在，法比奧·迪·文森佐是前述最新發(fā)表論文的第四名署名作者。

潘逸萱表示，他們最初甚至都沒跟國(guó)外的合作者見過面，就是通過電子郵件慢慢溝通。這個(gè)研究項(xiàng)目很漫長(zhǎng)，漫長(zhǎng)到她都已經(jīng)忘了是什么時(shí)候開始寫程序的。

潘逸萱說，研究過程中的第一個(gè)瓶頸期是開始創(chuàng)建FitCoal理論時(shí)。因?yàn)橐驹谶^去的理論、公式的“肩膀”上，調(diào)整參數(shù)等等；第二個(gè)瓶頸期是將數(shù)學(xué)推導(dǎo)的理論函數(shù)敲成代碼；這一過程中“撞墻”3次。第一次“撞墻”最久，之后每次“撞墻”以1-2年為單位。

前述論文的作者、郝子謙博士也向澎湃科技表示，遇到的困難之一是，“項(xiàng)目周期特別特別長(zhǎng)，中間在做的時(shí)候，有時(shí)候真的不知道能不能做出來(lái)，堅(jiān)持下來(lái)確實(shí)很不容易。所以我們也希望基礎(chǔ)研究能持續(xù)得到重視和支持，特別是對(duì)需要坐冷板凳，長(zhǎng)時(shí)間沉下心來(lái)研究的團(tuán)隊(duì)。”

李林表示，突破性的基礎(chǔ)研究，帶給我們的是對(duì)認(rèn)知邊界的拓展。這是一個(gè)非常基礎(chǔ)的科學(xué)研究，“像這樣的工作，如果我們?nèi)靸商斓目己?，肯定就是看你發(fā)不發(fā)文章。這10年的工作（課題），他可能做不出來(lái)，而且……如果發(fā)不出來(lái)，這個(gè)工作就沒有意義嗎？”“這是典型的一個(gè)冷板凳（研究）?！?/p>

李林表示，“生命科學(xué)的基礎(chǔ)研究，是我們?nèi)祟惢A(chǔ)研究的一個(gè)非常重要的組成部分?！薄皩?duì)生命本質(zhì)的深刻剖析，也許我們永遠(yuǎn)不能最終完全認(rèn)識(shí)，但是我們會(huì)不斷接近對(duì)生命本質(zhì)的認(rèn)識(shí)。它不僅在科學(xué)上產(chǎn)生突破，也一定會(huì)造福人類?！?/p>

談及對(duì)未來(lái)的啟示，潘逸萱表示，“古人類嚴(yán)重群體瓶頸事件的發(fā)現(xiàn)表明，無(wú)論背景如何，我們都是同根同源。我們的祖先幾乎滅絕，不得不團(tuán)結(jié)起來(lái)才能生存。這提醒我們，今天，面對(duì)不確定的未來(lái)，我們應(yīng)該在全球范圍內(nèi)團(tuán)結(jié)起來(lái)，團(tuán)隊(duì)合作?！?/p>

除了對(duì)人類群體歷史的研究，李海鵬表示，F(xiàn)itCoal理論還可能應(yīng)用于揭示現(xiàn)代人群對(duì)糖尿病的整體易感性等領(lǐng)域的研究。“什么樣的人在（嚴(yán)重瓶頸事件）那個(gè)時(shí)候能夠活下來(lái)？是不是ta在遺傳學(xué)上已經(jīng)有了差異？也就是說，幸存的人能夠更加高效地利用或者儲(chǔ)存能量。那么，很不幸，對(duì)糖尿病也可能更易感。糖尿病研究方面，一些研究人員在尋找人群個(gè)體之間的差異，但我們希望選擇另一條與眾不同的道路，按照整個(gè)人群的患病的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行研究，關(guān)口前移，探索預(yù)防人群罹患糖尿病的方法。圍繞大數(shù)據(jù)，通過計(jì)算生物學(xué)研究，進(jìn)而提升國(guó)民的生命健康狀況，這個(gè)是未來(lái)我們值得努力的方向。”