·紫杉醇的主要作用機(jī)制是在細(xì)胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，導(dǎo)致細(xì)胞無法分裂，從而抑制有絲分裂，抑制細(xì)胞增殖?？茖W(xué)家利用這個特點，將該藥涂覆于支架或者球囊上，以此抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，從而降低血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率。這類器械被稱為藥物涂層球囊（DCB）和藥物洗脫支架（DES）。

·隨著FDA的這次“撥亂反正”，外科醫(yī)生在進(jìn)行外周血管治療時，將更放心地應(yīng)用紫杉醇涂層相關(guān)器械治療，可以預(yù)見，其使用需求將會迎來一波反彈的增長。

在全球醫(yī)學(xué)界，有一條醫(yī)生們普遍信奉的行醫(yī)原則——不傷害原則（Nonmaleficence），它是生命倫理學(xué)四條基本原則（尊重、不傷害、有利、公正）之一，可以說，醫(yī)學(xué)實踐中所有問題都要經(jīng)過這些原則的檢驗。

7月11日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）發(fā)布了關(guān)于在外周動脈疾病中應(yīng)用紫杉醇藥涂裝置的新指南。在其發(fā)表的面向醫(yī)療保健人員的溝通信中，F(xiàn)DA表示，根據(jù)其對目前為止的全部研究數(shù)據(jù)和分析的審查，不再支持紫杉醇涂層器械在治療外周動脈疾?。≒AD）中存在相關(guān)的過高死亡風(fēng)險。將不再要求器械制造商在器械標(biāo)簽中體現(xiàn)特定警告語言。

此前，在2019年的信件中，F(xiàn)DA曾經(jīng)根據(jù)一項薈萃分析對醫(yī)療保健供應(yīng)者們提出警示，警告使用紫杉醇涂層球囊和紫杉醇洗脫支架治療PAD“可能導(dǎo)致死亡率增加”。

FDA發(fā)布了關(guān)于在外周動脈疾病中應(yīng)用紫杉醇藥涂裝置的新指南。本文作者供圖

紫杉醇涂層器械是什么？

曾經(jīng)有喜歡“鉆研”的患者，對照著出院小結(jié)明細(xì)，向醫(yī)生提問：“醫(yī)生，我查了資料，紫杉醇是治療腫瘤的化療藥，我沒得腫瘤，怎么能用在我的血管里，對身體沒影響吧？微信上說這個藥有危險，到底安全嗎？”不得不說這是個愛學(xué)習(xí)的患者，關(guān)于紫杉醇涂層的安全性的確是一個讓人關(guān)心的問題。要回答它，還得從血管手術(shù)之后，血管內(nèi)發(fā)生后續(xù)的生物學(xué)變化說起。

全球大約有兩億人受到外周動脈疾病（PAD）的影響，常見病因包括動脈粥樣硬化閉塞癥、血栓閉塞性脈管炎、多發(fā)性大動脈炎、急性動脈栓塞等。盡可能恢復(fù)閉塞動脈的血流，能起到緩解癥狀、挽救肢體的作用。

以球囊擴(kuò)張和支架植入為代表的血管腔內(nèi)治療是當(dāng)下周圍血管病的主要手段。然而，一些患者在做經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）時，球囊的膨脹造成的細(xì)胞壁膨脹撕裂，而愈合過程中疤痕組織的持續(xù)增殖將導(dǎo)致血管再狹窄。臨床上，導(dǎo)致再狹窄的生物反應(yīng)一般發(fā)生在術(shù)后的前6個月左右。在此期間，球囊擴(kuò)張對血管的損傷，造成斑塊被擠壓、動脈被拉伸、內(nèi)皮細(xì)胞受損，這會導(dǎo)致急性血栓形成。隨后，血小板及纖維蛋白沉積，導(dǎo)致炎癥。再隨時間推移，平滑肌細(xì)胞增殖與分裂，細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生，最后形成血管的管腔縮窄。

紫杉醇最初是從裸子植物紅豆杉的樹皮分離提純出來，是一種疏水、親脂的二萜類化合物，分子式為C47H51NO14。它作為一個具有抗癌活性的二萜生物堿類化合物，在臨床上已經(jīng)被廣泛用于乳腺癌、卵巢癌、部分頭頸癌和肺癌的治療。

紫杉醇的主要作用機(jī)制是在細(xì)胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，導(dǎo)致細(xì)胞無法分裂，從而抑制有絲分裂，抑制細(xì)胞增殖?？茖W(xué)家利用這個特點，將該藥涂覆于支架或者球囊上，以此抑制血管平滑肌細(xì)胞增生，從而降低血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，這類器械被稱為藥物涂層球囊（drug-coated balloon，DCB）和藥物洗脫支架（Drug-eluting stent，DES） 

短葉紅豆杉。 本文作者供圖

紫杉醇合成。 本文作者供圖

藥物涂層球囊（DCB）是在傳統(tǒng)球囊上覆蓋一層抗增殖藥物，其藥物成分能在單次球囊擴(kuò)張的時間內(nèi)迅速滲透進(jìn)血管壁，發(fā)揮抑制平滑肌細(xì)胞增殖與遷移的作用，從而阻礙再狹窄進(jìn)程。DCB的作用特點要求其攜帶的抗增殖藥物在釋放和進(jìn)入血管壁過程中有盡可能高的轉(zhuǎn)運速率和盡可能持久的壁內(nèi)存留，而不遺留永久置入物。紫杉醇親脂性強(qiáng)的特點使其能快速被血管壁均勻攝取，持久抑制平滑肌細(xì)胞的增殖，是目前DCB藥物涂層的主要選擇。

DCB作用于靶血管的模式圖。本文作者供圖

藥物洗脫支架（DES）是工程師在傳統(tǒng)金屬支架的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的。其大體包括三部分：支架平臺、藥物以及藥物載體。一款性能優(yōu)良的DES要求支架在完成支撐任務(wù)的同時，還能持久的釋放能抑制平滑肌細(xì)胞增生的藥物，包括再狹窄反應(yīng)的時間窗口，降低術(shù)后血管再狹窄。目前主流的下肢動脈使用的DES也是采取紫杉醇涂層。

DES支架的結(jié)構(gòu)模式圖。本文作者供圖

那么，將化療藥這樣輸入體內(nèi)安全嗎？以DCB舉例，大部分藥物會被血液沖刷和殘留在球囊上，只有大約30%的藥物到達(dá)靶病變血管壁，但也就是這30%的藥物局部聚集在血管壁上，可以起到治療作用。另外，相比于化療的藥物濃度，紫杉醇的劑量有著數(shù)量級的差異，進(jìn)入血液循環(huán)中的藥物濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于可能造成人體肝、腎以及骨髓等器官損害的濃度，因此并不會對人體產(chǎn)生不良反應(yīng)。

藥物洗脫支架在周圍血管應(yīng)用的歷程

藥物洗脫支架（Drug-eluting stent, DES）最早追溯到二十世紀(jì)剛開始，第一款模仿冠脈支架，用于下肢動脈的以西羅莫司（Sirolimus，也叫雷帕霉素，是大環(huán)內(nèi)酯類化合物，由于其較強(qiáng)的免疫抑制作用，被運用于腎移植后的抗排異治療）為涂層的洗脫支架就問世了，并且隨即開展與金屬裸支架的RCT研究——SIROCCO試驗?？上?，SIROCCO試驗并沒有取得預(yù)想的結(jié)果。緊隨其后的另一個西羅莫司的衍生物——依維莫司洗脫的Dynalink支架，在針對其開展的2011年的STRIDES研究中，也沒有超過金屬裸支架的表現(xiàn)，黯然收場。

幾年后，研究人員改變思路，改用為紫杉醇藥物噴涂于表面，推出了Zilver PTX支架。在后續(xù)公布的REAL PTX試驗中，Zilver PTX開展了與DCB在股腘動脈病變段的比較。最終入組了150例癥狀性股動脈病變患者，平均病變長度150mm，完全閉塞病變超過一半。最終的結(jié)果：12個月一期通暢率DES組為79%，DCB組為80%（P=0.96）；36個月一期通暢率DES組為54%，DCB組為38%（P=0.17）。Zilver PTX相比DCB并未取得統(tǒng)計學(xué)上的差異，但是從整個通暢率曲線的發(fā)展上似乎看出了些趨勢。并且在狹窄病變和長段病變亞組，DES更優(yōu)于DCB。

Zilver PTX藥涂洗脫支架的問世為DES在下肢動脈硬化閉塞方面的應(yīng)用，開拓了新的里程碑。但該款支架由于缺乏良好的聚合物涂層設(shè)計，導(dǎo)致其紫杉醇藥物釋放過快，即初期過快的釋放增加局部形成血管瘤的風(fēng)險，而后期需要持續(xù)藥物抑制內(nèi)膜增生時，又已經(jīng)所剩無幾了，這在一定程度上降低了靶病變血管遠(yuǎn)期通暢率。

工程師們沒有停止探索，繼續(xù)改進(jìn)。這一次他們將一種穩(wěn)定聚合物涂層加入紫杉醇藥物洗脫支架，創(chuàng)造了如今的以Eluvia支架為代表的第三代支架。它的第二代含氟聚合物涂層可使得藥物緩釋達(dá)12個月以上，能滿足臨床上抑制術(shù)后前6個月再狹窄高峰期的時間窗需求。而之前外周其他載藥支架都是將藥物噴涂于支架上的，藥物緩釋時間相對較短。

為了驗證藥涂支架的安全性和有效性，各國研究人員開展了一系列不同類型的臨床研究。主要特征羅列如下：

藥物涂層支架Eluvia的臨床研究。本文作者供圖

EMINENT研究中術(shù)后12個月的療效與安全性。DES較BMS相比表現(xiàn)出有更好的通暢率。本文作者供圖

SPORTS試驗（Eluvia、DCB、BMS的三臂對比）、SAVAL試驗等多中心隨機(jī)對照研究已注冊，并在募集入組患者中。未來DES、DCB、BMS各自的優(yōu)劣勢會更加清晰。世界十分期待我們中國專家的使用經(jīng)驗和數(shù)據(jù)。

西羅莫司替代紫杉醇？

DES領(lǐng)域的研發(fā)方向，除優(yōu)化聚合物材料，就是藥物涂層的變化。在冠脈藥涂支架領(lǐng)域內(nèi)，不同于藥物球囊，現(xiàn)在市場上廣泛使用的載藥冠脈支架幾乎都拋棄了最初使用的紫杉醇涂層，幾乎清一色的使用了雷帕霉素作為藥物涂層。

與紫杉醇相比，西羅莫司及其衍生物類藥物的細(xì)胞毒性更小，臨床應(yīng)用更安全，但其親脂性差，組織吸收緩慢， 也難以黏附到球囊表面，因此涂層藥物技術(shù)難度高。與西羅莫司受體結(jié)合具有一定的可逆性，在組織中的留存時間短，限制了其在DCB藥物涂層中的應(yīng)用。目前最新一代西羅莫司類DCB應(yīng)用了諸如納米技術(shù)、生物可降解多聚微球、球囊微孔等新技術(shù)，克服了西羅莫司類藥物的缺點，能可控地釋放西羅莫司，成為涂層的新選擇。

雷帕霉素（Rapamycin），也稱為西羅莫司（Sirolimus），是1975年科學(xué)家們從智利復(fù)活節(jié)島的土壤中分離出的吸水鏈霉菌（Streptomyces hygroscopicus）中提取出來的。西羅莫司可與FKBP12蛋白結(jié)合，RAPA-FKBP12復(fù)合物與哺乳類西羅莫司靶蛋白（mTOR）結(jié)合，抑制多種刺激引起的T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞的增生，使血管平滑肌細(xì)胞停留在細(xì)胞周期G1期晚期，從而抑制內(nèi)膜增生。

西羅莫司-黃色和紫杉醇-橘黃色抑制細(xì)胞增生的機(jī)制的不同。本文作者供圖

要使西羅莫司在血管組織中達(dá)到治療濃度，就需要對藥物和給藥載體進(jìn)行修改，這些修飾有幾種方式，但似乎是圍繞著使用納米顆粒包覆疏水性藥物西羅莫司的能力而形成的，并實現(xiàn)更好的目標(biāo)組織傳遞。這導(dǎo)致了兩種產(chǎn)品即將進(jìn)入臨床研究階段。

克服西羅莫司藥物遞送難題的一種方法需要使用納米顆粒，MagicTouch 西羅莫司涂層球囊系統(tǒng)（Concept Medical）依賴于將藥物納米顆粒封裝在磷脂雙層中。SIRONA 是全球首個且大規(guī)模使用西莫羅司藥物涂層膠囊（Magic Touch PTA - Concept Medical）和紫杉醇DSB在治療下肢動脈閉塞性疾病上進(jìn)行隨機(jī)對照試驗，美國FDA已將西羅莫司DCB列為開創(chuàng)性產(chǎn)品適用于膝下PAD適應(yīng)癥。

另一款雷帕霉素DCB-Selution使用了四種獨特的輔料組成，效果也讓人期待。2023年6月，在東京舉行的日本血管內(nèi)治療（JET）大會上公布SELUTION SFA試驗的12個月結(jié)果，在治療股淺動脈和腘動脈病變的有效性和安全性，在血管閉塞、鈣化等復(fù)雜病變中亦有顯著治療效果。SELUTION在膝下動脈的RCT臨床研究——PRESTIGE研究的兩年初步數(shù)據(jù)， 也在今年6月剛剛結(jié)束的LINC 2023（萊比錫血管介入治療大會）上報道。此前，國內(nèi)深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司已在布局雷帕霉素藥物涂層球囊，擁有“雷帕霉素藥物洗脫球囊 Selution?”的相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)、技術(shù)信息，在中國大陸地區(qū)的獨家許可使用權(quán)。

Primum non nocere，這句古老的拉丁語醫(yī)學(xué)箴言，英文通常表述為：“Above all, do no harm”或“First, do no harm”（首先，不傷害）。這句箴言常被寫入各國醫(yī)生誓詞之中，是全世界醫(yī)生的職業(yè)自律法則。

隨著FDA的這次“撥亂反正”，外科醫(yī)生在進(jìn)行外周血管治療時，將更放心地應(yīng)用紫杉醇涂層相關(guān)器械治療，可以預(yù)見，其使用需求將會迎來一波反彈的增長。

局部血管藥物遞送的作用是未來研發(fā)的核心。盡管迄今為止紫杉醇一直是主要選擇，但西羅莫司及其類似物現(xiàn)在正在DCB 和DES平臺迅速開發(fā)。

回看這場看似鬧劇的“自相矛盾”，正是器械上市后持續(xù)觀察的重要意義。醫(yī)療產(chǎn)品的安全性需要通過更大規(guī)模和各種有代表性人群的真實世界的研究來驗證，而上市后監(jiān)察機(jī)制的良好運作能最大限度的保證每一位患者的利益。

（作者祁寧，系外科學(xué)博士，主治醫(yī)師，目前在復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院血管外科工作，主要從事周圍血管疾病的手術(shù)與微創(chuàng)介入治療，包括主動脈瘤、主動脈夾層、下肢動脈硬化閉塞癥、下肢靜脈曲張、動靜脈血栓以及血管瘤等。）

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