“腦海中的橡皮擦”阿爾茨海默病有了新藥！

當(dāng)?shù)貢r(shí)間7月6日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官網(wǎng)發(fā)布消息稱，衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開發(fā)的侖卡奈單抗（英文名：lecanemab，英文商品名：Leqembi）用于治療阿爾茨海默?。ˋD）的加速批準(zhǔn)已成功轉(zhuǎn)為完全批準(zhǔn)，該藥是20年來(lái)首個(gè)獲得FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物。

FDA完全批準(zhǔn)侖卡奈單抗用于AD治療

侖卡奈單抗屬于β淀粉樣蛋白（Aβ）藥物，Aβ的生成和清除失衡被普遍認(rèn)為與阿茲爾海默病進(jìn)展相關(guān)。今年1月，基于IIb期概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA根據(jù)加速審評(píng)通道認(rèn)定批準(zhǔn)侖卡奈單抗用于AD治療。

價(jià)格上，據(jù)美國(guó)《時(shí)代周刊》等媒體報(bào)道，侖卡奈單抗的年治療費(fèi)用在2.65萬(wàn)美元，比此前FDA加速批準(zhǔn)同為抗Aβ藥物的阿杜那單抗便宜了約52%。

在中國(guó)，衛(wèi)材于2022年10月向國(guó)家藥品監(jiān)督管理局提交侖卡奈單抗的上市申請(qǐng)。2023年2月28日，衛(wèi)材中國(guó)宣布，該藥被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局納入優(yōu)先審評(píng)和批準(zhǔn)程序，預(yù)計(jì)將縮短審評(píng)時(shí)間。對(duì)于侖卡奈單抗在國(guó)內(nèi)的進(jìn)展，7月7日，澎湃新聞?dòng)浾呗?lián)系到衛(wèi)材中國(guó)，對(duì)方并未透露更多信息，僅表示：“我們也在等待能有進(jìn)一步的消息?！?/p>

首款FDA完全批準(zhǔn)的阿爾茨海默病新藥療效如何？

據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(ADI)發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》顯示，目前全世界至少有5000萬(wàn)名癡呆患者，到2050年預(yù)計(jì)將達(dá)到1.52億，其中約60%-70%為阿爾茨海默病患者。

阿爾茨海默?。ˋD）患者的思維、記憶和獨(dú)立性會(huì)受損，有人形容他們的腦袋里放入了橡皮擦，不僅影響生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致死亡，F(xiàn)DA更是稱之為“毀滅性疾病”。

β淀粉樣蛋白( amyloid-β，Aβ) 是目前業(yè)內(nèi)比較認(rèn)可的阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制，此次獲批的侖卡奈單抗正是圍繞這一機(jī)制。

來(lái)源：衛(wèi)材中國(guó)微信公眾號(hào)

早在2021年6月，F(xiàn)DA曾加速批準(zhǔn)渤健開發(fā)的阿杜那單抗（英文名：aducanumab）用于治療早期阿爾茨海默病，當(dāng)時(shí)被稱為自2003年以來(lái)首個(gè)獲批用于阿爾茨海默病的新型療法。不過(guò)，aducanumab獲批后面臨的更多的是質(zhì)疑。

質(zhì)疑的原因之一是，在FDA批準(zhǔn)之前，2020年11月，F(xiàn)DA外部咨詢委員會(huì)專家一邊倒地投票反對(duì)批準(zhǔn)該藥。該藥批準(zhǔn)后不久，三位FDA周圍和中樞神經(jīng)系統(tǒng)咨詢委員會(huì)的專家為了表達(dá)對(duì)該批準(zhǔn)的不滿，宣布退出咨詢委員會(huì)。

相比阿杜那單抗，此次獲批的侖卡奈單抗此次獲批因?yàn)橛性鷮?shí)的數(shù)據(jù)支撐，少了許多爭(zhēng)議。6月9日，F(xiàn)DA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)以6-0投票贊成完全批準(zhǔn)侖卡奈單抗的決定。FDA對(duì)侖卡奈單抗的完全批準(zhǔn)則是基于一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，即301研究，F(xiàn)DA官員評(píng)價(jià)： “這項(xiàng)驗(yàn)證性研究證實(shí)，它對(duì)于阿爾茨海默病患者來(lái)說(shuō)是一種安全有效的治療方法?！?/p>

2022年11月，衛(wèi)材和渤健公布的另一項(xiàng)3期關(guān)鍵臨床試驗(yàn)CLARITY 研究數(shù)據(jù)顯示，與安慰劑相比，使用侖卡奈單抗治療18個(gè)月時(shí)，臨床癡呆癥評(píng)分總表（CDR-SB）的臨床下降27%，此外，由AD看護(hù)者評(píng)估的次要終點(diǎn)即阿爾茨海默病協(xié)作研究組-輕度認(rèn)知障礙-日常生活能力量表評(píng)分（ADCSMCI-ADL）顯示出37%的顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)獲益。

對(duì)于27%的數(shù)據(jù)，有外媒報(bào)道稱，這是一個(gè)溫和但具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)果。

年費(fèi)用2.65萬(wàn)美元，比阿杜那單抗便宜了約52%

對(duì)于阿爾茨海默患者和家屬而言，新藥的出現(xiàn)使其看到了希望，但同時(shí)不可忽視的是藥品可及性的問題。

價(jià)格上，阿杜那單抗的年治療費(fèi)用是5.6萬(wàn)美元，渤健方面曾承諾未來(lái)四年不會(huì)提價(jià)。不過(guò)，由于該藥的療效爭(zhēng)議巨大，采納利益相關(guān)方意見及經(jīng)同行評(píng)議的文件后，醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）規(guī)定“針對(duì)抗Aβ單抗，在FDA加速批準(zhǔn)的情況下，CMS僅報(bào)銷參與FDA或美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)的Medicare覆蓋患者”。

據(jù)美國(guó)《時(shí)代周刊》等媒體報(bào)道，侖卡奈單抗的年治療費(fèi)用在2.65萬(wàn)美元，比阿杜那單抗便宜了約52%。

價(jià)格雖然下降，但這款藥可及性依然面臨挑戰(zhàn)。據(jù)《時(shí)代周刊》報(bào)道，CMS表示，只有在該藥物獲得FDA的全面批準(zhǔn)，且人們注冊(cè)登記后，才會(huì)在研究之外報(bào)銷該藥物。對(duì)于CMS要求注冊(cè)的決定，該報(bào)道援引部分專家觀點(diǎn)稱，可能是出于更實(shí)際的目標(biāo)，即限制首個(gè)有效阿爾茨海默病療法的支出。

對(duì)于注冊(cè)的要求，7月7日，衛(wèi)材中國(guó)發(fā)布的新聞稿中表示，很高興醫(yī)療保險(xiǎn)將為合適的額患者支付這一重要療法，這將促進(jìn)美國(guó)更多的醫(yī)療機(jī)構(gòu)來(lái)報(bào)銷和使用該藥。

在國(guó)內(nèi)，侖卡奈單抗已經(jīng)被納入優(yōu)先審評(píng)。7月7日，有阿爾茨海默病患者家屬向澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆诖@款藥盡快進(jìn)入中國(guó)，但還不知道哪一年會(huì)實(shí)現(xiàn)。

禮來(lái)、恒瑞、先聲……誰(shuí)將繼續(xù)沖突“醫(yī)藥研發(fā)的黑洞”？

阿爾茨海默病的巨大需求吸引了許多藥企，但即使是跨國(guó)藥企巨頭也免不了失敗，如2012年，輝瑞、強(qiáng)生等宣布停止阿爾茨海默病藥物Bapinuezumab的研發(fā)；2018年6月，禮來(lái)宣布，其和阿斯利康公司正在停止口服β分泌酶裂解酶(BACE)抑制劑Lanabecestat治療阿爾茨海默病的全球3期臨床試驗(yàn)。

屢戰(zhàn)屢敗，阿爾茨海默癥藥的研發(fā)一度被稱為“醫(yī)藥研發(fā)的黑洞”。好消息是，近幾年，除了上述兩款藥物，也有藥物有了積極進(jìn)展，走在最前面的是禮來(lái)。

禮來(lái)阿爾茨海默病藥donanemab的研究數(shù)據(jù)

今年5月4日，禮來(lái)宣布，旗下的阿爾茨海默癥藥donanemab在TRAILBLAZER-ALZ 2的3期臨床研究獲得了陽(yáng)性結(jié)果，該試驗(yàn)招募了 1736 名受試者，最終主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35%，且另一個(gè)重要的關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評(píng)分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36% 。這一數(shù)據(jù)高于衛(wèi)材/渤健的侖卡奈單抗的27%。

上述試驗(yàn)結(jié)果還顯示，donanemab近半數(shù) (47%) 的donanemab受試者（安慰劑組為29%）在用藥1年后沒有出現(xiàn)臨床進(jìn)展。3 期試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有評(píng)估認(rèn)知和功能下降的次要終點(diǎn)。對(duì)比安慰劑，donanemab治療后減緩了患者臨床下降達(dá) 35%，同時(shí)日常生活能力下降的速度減緩了40%。

Donanemab也是抗Aβ單抗，上述數(shù)據(jù)獲得了認(rèn)可，不過(guò)值得注意的是其安全性問題。禮來(lái)提到，在這項(xiàng)研究中，嚴(yán)重淀粉樣蛋白相關(guān)性影像異常（ARIA）的發(fā)生率為1.6%，包括兩名歸因于ARIA而死亡的受試者和另一名在出現(xiàn)嚴(yán)重 ARIA事件后死亡的受試者。

值得關(guān)注的是，在中國(guó)，禮來(lái)Donanemab已進(jìn)行國(guó)際多中心III期臨床研究，以評(píng)估其治療早期癥狀性阿爾茨海默病的安全性和有效性。

司美格魯肽關(guān)于AD的臨床研究

有意思的是，今年大火的GLP-1類藥物司美格魯肽也有阿爾茨海默病適應(yīng)證在研究中。2021年11月，中國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)最新公示，諾和諾德已在中國(guó)啟動(dòng)一項(xiàng)研究口服司美格魯肽在早期阿爾茨海默病受試者中的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、3期臨床試驗(yàn)。諾和諾德和禮來(lái)在GLP-1減重領(lǐng)域是競(jìng)爭(zhēng)激烈的對(duì)手。目前該網(wǎng)站依然能查詢到上述信息，該試驗(yàn)狀態(tài)為進(jìn)行中。

或失敗，或成功，阿爾茨海默病相關(guān)的研究都沒有白走，當(dāng)下，該領(lǐng)域依然吸引著藥企們不斷加碼。今年4月，武田與生物技術(shù)公司Treventis Corporation宣布達(dá)成一項(xiàng)合作及許可協(xié)議，共同研究、開發(fā)和商業(yè)化針對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）關(guān)鍵蛋白Tau的小分子藥物，涉及資金最高可達(dá)3.725億美元。

國(guó)內(nèi)來(lái)看，此前已經(jīng)有綠谷制藥的甘露特鈉膠囊早已獲批用于阿爾茨海默病的治療，并在2021年底通過(guò)醫(yī)保談判進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄價(jià)格降低到296元每盒。但是，這款藥時(shí)至今日依然面臨各種爭(zhēng)議。

國(guó)內(nèi)部分AD相關(guān)的臨床試驗(yàn)

從試驗(yàn)來(lái)看，澎湃新聞?dòng)浾咴谥袊?guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)能搜索到11項(xiàng)有關(guān)阿爾茨海默病的研究，但大多數(shù)是鹽酸美金剛緩釋膠囊、鹽酸美可比林片等傳統(tǒng)緩解AD癥狀的藥物。

當(dāng)然，也有企業(yè)在積極布局阿爾茨海默的新療法。今年3月21日，恒瑞醫(yī)藥（600276）宣布，子公司上海恒瑞醫(yī)藥有限公司介紹，公司自主研發(fā)的抗Aβ單克隆抗體SHR-1707注射液用于治療早期阿爾茨海默病的Ib期臨床試驗(yàn)在中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院完成了首例患者入組及給藥。

2022年2月，先聲藥業(yè)（2096）公告稱，其在研口服小分子藥物SIM0408（PQ912、varoglutamstat）的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲藥監(jiān)局批準(zhǔn)，用于治療阿爾茨海默病(AD)導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙(MCI)或輕度癡呆。這款口服藥是2021年6月先聲藥業(yè)從Vivoryon獲取的，這項(xiàng)超5億美元的合作，讓先聲藥業(yè)獲得該藥在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化包括SIM0408在內(nèi)的2款針對(duì)具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白N3pE (pGlu-Abeta) 阿爾茨海默病治療藥物的權(quán)益。