·諾和諾德的Concizumab使血友病A患者的出血減少了86%，血友病B患者的出血減少了79%。輝瑞的Marstacimab能使患者年出血率降低92%。

·6月28日，輝瑞宣布其在研基因療法fidanacogene elaparvovec上市申請(qǐng)已獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局受理，單劑量的治療使試驗(yàn)參與者年出血率平均降低71%。

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月26日，丹麥跨國(guó)藥企諾和諾德（NVO.US）在第24屆國(guó)際血栓與止血學(xué)會(huì)年會(huì)（ISTH）上公布了其血友病療法康賽珠單抗（Concizumab）的3期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)（explorer8）：該試驗(yàn)納入了148名沒有使用抑制劑的血友病患者，結(jié)果顯示該療法使血友病A患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了86%，血友病B患者的自發(fā)性和創(chuàng)傷性出血減少了79%。

康賽珠單抗是一種抗組織因子途徑抑制劑（TFPI）抗體。TFPI是控制凝血啟動(dòng)階段的一種抗凝蛋白，通過抑制凝血因子VIIa-組織因子-凝血因子Xa（FVIIa-TF-FXa）復(fù)合物的生成削弱外源性凝血途徑。

在抗TFPI藥物賽道上，美國(guó)輝瑞（PFE.US）公司似乎領(lǐng)先一步。5月31日，輝瑞宣布其治療血友病A和血友病B的馬塔西單抗（Marstacimab）3期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要終點(diǎn)，與按需靜脈注射凝血因子相比，馬塔西單抗能使患者年出血率（ABR）降低92%，與預(yù)防性接受凝血因子治療相比，馬塔西單抗能使患者年出血率降低35%。

但諾和諾德罕見病醫(yī)療事務(wù)副總裁亨里克·賈洛夫（Henrik Jarlov）在媒體吹風(fēng)會(huì)上堅(jiān)稱，目前還沒有頭對(duì)頭的數(shù)據(jù)可以真正比較大型制藥公司競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的血友病療法數(shù)據(jù)。在接受行業(yè)媒體Fierce Biotech采訪時(shí)，賈洛夫表示：“我們只看到了馬塔西單抗的高級(jí)數(shù)據(jù)，我想等到我們看到了完整的數(shù)據(jù)集，科學(xué)界才能決定治療方案。”

血友病是一類X染色體連鎖的隱性遺傳性出血性疾病，主要分為兩大類：血友病A（也稱為甲型血友病）和血友病B（也稱為乙型血友?。?，分別因凝血因子VIII（FVIII，F(xiàn)actor VIII）或凝血因子IX（FIX，F(xiàn)actor IX）基因突變導(dǎo)致凝血因子的缺乏而引起。

全球血友病患者數(shù)量大概在70萬，中國(guó)有14萬患者。血友病A在男性嬰兒中的發(fā)病率約為1/5000，是血友病B的4-5倍。血友病重癥患者血漿相應(yīng)凝血因子含量小于正常人的1%，會(huì)頻繁發(fā)生自發(fā)性出血，如關(guān)節(jié)內(nèi)出血、軟組織血腫、腹腔出血和腦出血等，最終導(dǎo)致嚴(yán)重的關(guān)節(jié)病、慢性疼痛，顯著影響患者生活質(zhì)量與壽命。

諾和諾德與輝瑞的抗TFPI藥物之爭(zhēng)

去年，諾和諾德發(fā)布了康賽珠單抗explorer7試驗(yàn)（免疫系統(tǒng)對(duì)凝血因子的反應(yīng)）的數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)隨機(jī)分配了133名年齡≥12歲的男性，每天用注射康賽珠單抗進(jìn)行預(yù)防或不采取預(yù)防措施，接受康賽珠單抗治療的患者組平均年出血率為1.7，沒有預(yù)防的患者為11.8，實(shí)驗(yàn)性治療的總體中位年出血率為0，沒有預(yù)防則為9.8。諾和諾德補(bǔ)充說，63.6%的接受了康賽珠單抗治療的參與者沒有出血，沒有預(yù)防的參與者中這一數(shù)字為10.5%。

在最新的數(shù)據(jù)中，接受康賽珠單抗治療的血友病A患者年平均出血率為2.7，無預(yù)防的約為19.3，接受康賽珠單抗治療的血友病B患者年平均出血率為3.1，無預(yù)防的則為14.8。

但在與過往血友病預(yù)防療法相比的非劣效性上，康賽珠單抗在數(shù)據(jù)上表現(xiàn)出不足。這在血友病A患者中最為明顯，接受康賽珠單抗治療的血友病A患者平均年ABR為5.1，而接受另一種預(yù)防治療的患者僅為3.7。類似的問題也反映在血友病B患者中，接受康賽珠單抗治療的血友病B患者平均年出血率為5.4，而接受另一種預(yù)防治療的則為3.1。然而，輝瑞的馬塔西單抗在非劣效性上明確優(yōu)于另一種預(yù)防治療。

研究調(diào)查員安東尼·陳（Anthony Chan）將這種差異歸咎于血友病A和血友病B隊(duì)列中的三名患者，他們的出血水平顯著增加。他指出，年出血率的中位數(shù)是一個(gè)更好的衡量標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗安惶菀壮霈F(xiàn)異常值”。事實(shí)上，根據(jù)這一標(biāo)準(zhǔn)，接受康賽珠單抗治療的血友病A患者出血率持平，接受康賽珠單抗治療的血友病B患者的出血率略低。

安全性方面，諾和諾德表示，康賽珠單抗的安全性和耐受性在預(yù)期范圍內(nèi)?？傮w而言，發(fā)生了104起不良事件，其中14起是嚴(yán)重的不良事件，其中一例是死亡，與腹內(nèi)出血相關(guān)。2020年3月，3例患者發(fā)生了非致死性血栓事件，諾和諾德暫停了2項(xiàng)III期研究（explorer7和8）和1項(xiàng)II期研究（explorer5），臨床擱置在5個(gè)月后被取消，后來沒有再出現(xiàn)更多的血栓事件。

如果進(jìn)展順利，未來諾和諾德似乎將與輝瑞展開激烈競(jìng)爭(zhēng)。諾和諾德方面認(rèn)為，康賽珠單抗的給藥方式是皮下給藥，患者能夠在家中使用筆式注射器式設(shè)備，這是一種好處。“關(guān)于康賽珠單抗，值得牢記的事實(shí)之一是，explorer8研究表明了設(shè)備的好處和患者治療負(fù)擔(dān)的減輕。我們沒有分享有關(guān)減少血友病患者（疾?。┴?fù)擔(dān)的完整數(shù)據(jù)，但有明顯的影響?！辟Z洛夫說。

在監(jiān)管方面，加拿大衛(wèi)生部的醫(yī)療產(chǎn)品和食品管理局（HPFB）已經(jīng)為康賽珠單抗開了綠燈，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求諾和諾德提供有關(guān)劑量的更多信息。輝瑞的馬塔西單抗已經(jīng)獲得了FDA的快速通道認(rèn)定，并且已經(jīng)在中國(guó)獲批開展臨床試驗(yàn)。

前有艾美賽珠單抗，后有基因療法

諾和諾德對(duì)康賽珠單抗的期望是成為瑞士跨國(guó)藥企羅氏制藥（RHHBY.US）艾美賽珠單抗（Emicizumab，商品名Hemlibra）的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。在HAVEN3研究中，每周或每?jī)芍芙邮馨蕾愔閱慰怪委煹?2歲及以上血友病成人和青少年，與未接受預(yù)防的人相比，出血分別減少96%和97%。

在HAVEN4研究中，每四周接受艾美賽珠單抗預(yù)防治療的12歲或以上患者的中位年出血率（ABR）為0.0，其中有56.1％的人經(jīng)歷了零出血，90.2％的人經(jīng)歷了三次或更少的出血。

2018年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)艾美賽珠單抗上市，用于預(yù)防或減少患有血友病A的成人和兒童患者（新生兒及以上）的出血頻率。2018年底，艾美賽珠單抗在中國(guó)獲批上市，商品名為“舒友立樂”。

但對(duì)于患者來說，藥價(jià)阻擋了可及性。艾美賽珠單抗在美國(guó)的定價(jià)為第一年48.2萬美元，此后每年44.8萬美元，相當(dāng)于每年約300萬元人民幣。在中國(guó)，艾美賽珠單抗的價(jià)格為30毫克8100元，60毫克16200元，體重60公斤的患者年治療費(fèi)用可達(dá)120萬元。

羅氏2023Q1財(cái)報(bào)顯示，艾美賽珠單抗銷售額排名第三，為10.34億瑞士法郎（折合人民幣約11.3億元），同比增長(zhǎng)24%。

在血友病治療領(lǐng)域，基因治療被認(rèn)為是目前最前沿的療法。2022年8月和11月，針對(duì)血友病A和血友病B的兩款基因療法先后面世。后者一針350萬美元，刷新全球最貴藥物紀(jì)錄。

針對(duì)血友病A的基因療法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec）由美國(guó)藥企BioMarin Pharmaceutical公司研發(fā)，用于治療無FVIII 因子抑制劑史且AAV5抗體陰性的嚴(yán)重血友病A成人患者。支持其上市的研究數(shù)據(jù)顯示，使用6x1013 vg/kg隊(duì)列的6位患者治療三年后的平均年化出血率從此前的16.3降至0.7，降幅達(dá)到96%，中位年化出血率從入組前的16.5降至0，發(fā)生出血事件的患者降低了86%。

針對(duì)血友病B的基因療法Hemgenix（etranacogene dezaparvovec）由荷蘭UniQure公司與美國(guó)CSL Behring公司合作研發(fā)，用于治療血友病B成人患者。研究顯示，Hemgenix將患者的年出血率降低了54%。

輝瑞也有兩款在研的血友病基因療法：fidanacogene elaparvovec和giroctocogene fitelparvovec，分別用于血友病B和血友病A。

6月28日，輝瑞宣布FDA已經(jīng)受理fidanacogene elaparvovec的上市申請(qǐng)，同時(shí)，其歐洲上市申請(qǐng)也已獲得受理。2022年底，輝瑞公布的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單劑量的fidanacogene elaparvovec治療使參與者的年出血率平均降低了 71%。