基因編輯對(duì)人類生命與生物醫(yī)藥行業(yè)到底意味著什么？尤其，在過去三四年的時(shí)間里，它們又曾經(jīng)歷了怎樣的變革？

日前，堿基編輯領(lǐng)域先驅(qū)劉如謙博士領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)》期刊上發(fā)表了最新研究，展示了單堿基編輯系統(tǒng)通過一次性治療，治愈脊髓性肌萎縮癥（SMA）的潛力。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，這項(xiàng)研究均展現(xiàn)了單堿基編輯的高效性，安全性，還將SMA模型小鼠的最長(zhǎng)生存時(shí)間延長(zhǎng)了10倍。

回顧基因編輯的發(fā)展

陽光，吸煙，不健康的飲食，甚至細(xì)胞自發(fā)的錯(cuò)誤，都會(huì)導(dǎo)致我們的基因組發(fā)生改變。據(jù)劉如謙博士介紹，早在三年前就已經(jīng)有75000種突變與人類疾病相關(guān)，而其中最常見的是單個(gè)堿基的點(diǎn)突變?；蚪M的變化則包括了堿基缺失和插入。比如囊性纖維化最常見的病因是3個(gè)堿基的缺失，而Tay-Sachs癥最常見的病因是插入了4個(gè)DNA字母。另：大約有6000-10000種已知的遺傳疾病與基因突變相關(guān)，而為了真正解決致病原因，我們還需要開發(fā)出糾正或改善基因突變的方法。

基因編輯近四年的快速發(fā)展，得益于CRISPR技術(shù)的突破。期間，基因編輯先驅(qū)們向我們展示了CRISPR基因編輯技術(shù)的優(yōu)雅和美麗。而CRISPR最令人驚艷的是，基因編輯可接收人類編程指令，只搜索、綁定和剪切特定的DNA序列，這其中也包括人類的基因組序列。

基于高效、便捷、適用范圍廣的優(yōu)勢(shì)特點(diǎn)，CRISPR技術(shù)的突破使得基因組編輯的發(fā)展進(jìn)入快車道，這令全球科學(xué)家、醫(yī)生和患者都感到非常興奮。

面向SMA的攻堅(jiān)克難

SMA是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致新生兒死亡的首要遺傳因素，大多數(shù)1型SMA患者無法活過兩周歲。患者表達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元生存蛋白（SMN）的SMN1基因缺失或失常。由于沒有正常工作的SMN1基因，1型SMA嬰兒的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元迅速死亡，肌肉功能逐步喪失，最終導(dǎo)致癱瘓或死亡。

而所有SMA患者體內(nèi)都存在著另一個(gè)編碼SMN蛋白的SMN2基因，這個(gè)基因上的一個(gè)堿基突變讓生成的SMN穩(wěn)定性降低，不足以彌補(bǔ)SMN1基因缺失導(dǎo)致SMN水平的下降。

在這項(xiàng)研究中，劉如謙博士的團(tuán)隊(duì)對(duì)79種基因編輯和單堿基編輯策略進(jìn)行了評(píng)估，最終發(fā)現(xiàn)優(yōu)化的單堿基編輯器在體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中能夠以99%的效率糾正SMN2基因上的單堿基突變，將SMN蛋白水平恢復(fù)到正常水平。

同時(shí)，研究人員在SMA小鼠模型中進(jìn)行了體內(nèi)單堿基編輯的實(shí)驗(yàn)，利用腺相關(guān)病毒9（AAV9）載體，他們將單堿基編輯系統(tǒng)引入小鼠體內(nèi)。

AAV9載體則能夠?qū)A基編輯系統(tǒng)導(dǎo)入到43%的脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中，在這些細(xì)胞中堿基編輯效率達(dá)到87%。由于SMA小鼠的疾病進(jìn)展速度非?？?，而利用AAV載體表達(dá)堿基編輯系統(tǒng)需要時(shí)間，所以，研究人員同時(shí)使用反義寡核苷酸療法nusinersen對(duì)小鼠進(jìn)行了治療。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，利用AAV載體引入的堿基編輯系統(tǒng)與一次性nusinersen聯(lián)用，顯著改善了小鼠的運(yùn)動(dòng)能力、體重和生存時(shí)間。接受組合療法的小鼠最長(zhǎng)生存時(shí)間達(dá)到360天，而只接受一次性nusinersen治療的小鼠最長(zhǎng)生存時(shí)間只有37天。

 “目前FDA批準(zhǔn)的療法已經(jīng)革新了上千位SMA患者的治療。”劉如謙博士表示，“精準(zhǔn)基因編輯療法的真正潛力在于可能提供一種讓患者終身受益的一次性療法?！睋?jù)研究結(jié)果顯示，使用優(yōu)化的單堿基編輯策略可以通過一次性治療，精準(zhǔn)糾正內(nèi)源性SMN2基因，讓SMN蛋白表達(dá)恢復(fù)到正常水平，而且SMN蛋白的表達(dá)仍然受到基因天然的調(diào)控機(jī)制所控制。由于這一策略編輯的是SMN2基因，因此不管SMA患者攜帶哪種類型的SMN1基因突變，他們都可以從這一策略中獲益。