·甘迪和高爾文均強(qiáng)調(diào)，Lecanemab不能治愈阿爾茲海默癥。“臨床試驗(yàn)表明，使用Lecanemab的患者認(rèn)知下降速度比接受安慰劑的患者慢，但這并不能保證患者在日常生活中能夠注意到這種變化?；颊吆图覍俨粦?yīng)該期望看到病情的改善?！备实咸嵝选?/u>

1月27日，美國科普雜志《科學(xué)美國人》（Scientific American）官網(wǎng)發(fā)布了一篇對美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai）阿爾茨海默癥中心塞繆爾·甘迪（Samuel Gandy）教授的專訪，談到阿爾茲海默癥新藥Lecanemab（侖卡奈單抗）的療效，以及如何使阿爾茲海默癥成為一種可控的疾病。甘迪表示，“我希望提醒患者，這種藥物的好處是減緩患者的認(rèn)知下降，但患者和家屬不應(yīng)該期望看到病情的改善。但（Lecanemab上市）意味著我們對這種疾病的理解至少有一部分是正確的。”

“Lecanemab對認(rèn)知能力下降的影響相當(dāng)小，將抗淀粉樣蛋白療法與其他方法相結(jié)合可能會產(chǎn)生更強(qiáng)大的效果。”甘迪說。

Lecanemab（商品名：Leqembi）由日本衛(wèi)材藥業(yè)（Eisai）和美國渤健公司（Biogen）聯(lián)合開發(fā)，美國國家藥品監(jiān)督管理局（FDA）于1月6日通過加速審批途徑（accelerated approval pathway）批準(zhǔn)其上市，用于治療阿爾茨海默癥。這是繼阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）后，全球第2款獲批上市的抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體。衛(wèi)材表示，將把Lecanemab在美國市場的價格定為2.65萬美元/年。

阿爾茲海默癥（AD），俗稱“老年癡呆”，是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，患者通常會出現(xiàn)記憶力衰退、學(xué)習(xí)能力減弱、情緒調(diào)節(jié)障礙、運(yùn)動能力喪失等癥狀。目前，全球約有5000萬人罹患阿爾茲海默癥。

多年來，全球藥企投入了巨大的經(jīng)費(fèi)進(jìn)行阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，但大部分以失敗告終。美國藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會（RhRMA）2021年發(fā)布的《阿爾茨海默癥藥物研究：挫折和跳板》（Researching Alzheimer’s Medicines: Setbacks and Stepping Stones）報告顯示，1998年至2017年，研發(fā)治療和預(yù)防阿爾茨海默癥藥物的嘗試失敗了約146次，只有4種新藥被批準(zhǔn)用來治療該疾病的癥狀。這意味著，平均每一款治療阿爾茨海默癥新藥研發(fā)成功的背后，約有37次失敗。

在Lecanemab之前，科學(xué)家還從未發(fā)現(xiàn)具有臨床試驗(yàn)一致統(tǒng)計證據(jù)的、可以減緩阿爾茨海默病進(jìn)程的藥物?！癓ecanemab是首個具有改善疾病本身功能的藥物，且毫無疑問，它對于阿爾茲海默癥早期患者是有效的。需要注意的一點(diǎn)是，Lecanemab對于中度到重度阿爾茲海默癥患者的療效并未被研究證實(shí)，因此也未被批準(zhǔn)用于中重度患者的治療。”1月上旬，來自美國邁阿密大學(xué)（University of Miami）醫(yī)學(xué)院、專攻阿爾茨海默癥和路易體癡呆癥（Lewy body dementia）的神經(jīng)生物學(xué)家詹姆斯·高爾文（James E. Galvin）在接受解釋性新聞網(wǎng)站“The Conversation”專訪時評價道。

不能治愈阿爾茲海默癥

目前，阿爾茲海默癥的致病機(jī)制仍未被探明，藥物研發(fā)基于各項(xiàng)致病假說，其中較為主流的三大假說有膽堿假說、淀粉樣蛋白假說和Tau蛋白假說，此外還有炎癥假說、突觸損傷假說、脂質(zhì)代謝異常、自由基與氧化應(yīng)激學(xué)說等。Lecanemab是一種抗β-淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合以中和消除可溶性、有毒的淀粉樣蛋白-β（Aβ）聚集體（原纖維），而這些聚集體被認(rèn)為促進(jìn)了阿爾茲海默癥的神經(jīng)退行性過程。

FDA對Lecanemab的加速批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)IIb期概念驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)（BAN2401-G000-201）的結(jié)果，這項(xiàng)研究共納入856例早期阿爾茲海默癥患者，這些患者存在輕度認(rèn)知障礙（MCI）并經(jīng)證實(shí)存在淀粉樣蛋白病變。結(jié)果顯示，針對出現(xiàn)輕度認(rèn)知障礙或癡呆、存在β-淀粉樣蛋白斑塊的阿茲海默癥患者，每兩周使用1次Lecanemab（10mg/kg），能顯著減少患者大腦中的淀粉樣斑塊；相比之下，安慰劑對照組的淀粉樣斑塊則沒有減少。

2022年9月，渤健和衛(wèi)材宣布，Lecanemab的III期Clarity AD臨床研究取得積極結(jié)果，試驗(yàn)達(dá)到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結(jié)果具有高度統(tǒng)計學(xué)意義。Clarity AD是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的全球驗(yàn)證性III期研究，受試者為1795名早期阿爾茲海默癥患者?；颊甙?：1的比例隨機(jī)接受安慰劑或Lecanemab，治療組每兩周給予10mg/kg Lecanemab。

結(jié)果表明，與未接受治療的人相比，接受Lecanemab治療的阿爾茲海默癥患者在18個月內(nèi)的認(rèn)知能力下降速度減慢了27%，認(rèn)知水平的衰退減少了26%，日?；顒庸δ艿乃ネ藴p少了36%。安全性上，接受Lecanemab治療的阿爾茲海默癥患者中有14%出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，而未接受治療的患者中這一比例為11%。2023年1月5日，這項(xiàng)研究被發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。

高爾文指出，“我們不能忽略的很重要的一點(diǎn)是，這項(xiàng)試驗(yàn)僅僅進(jìn)行了18個月，因此我們還不了解Lecanemab可能帶來的更長期的益處。正在進(jìn)行中的長期研究有希望提供更多信息?！?/p>

甘迪和高爾文均強(qiáng)調(diào)，Lecanemab不能治愈阿爾茲海默癥。“臨床試驗(yàn)表明，使用Lecanemab的患者認(rèn)知下降速度比接受安慰劑的患者慢，但這并不能保證患者在日常生活中能夠注意到這種變化。患者和家屬不應(yīng)該期望看到病情的改善?！备实咸嵝选?/p>

高爾文表示，雖然未能治愈疾病，但I(xiàn)II期Clarity AD的結(jié)果仍然是迄今為止在阿爾茲海默癥臨床試驗(yàn)上取得的最佳效果。

甘迪和高爾文也均指出了Lecanemab存在的副作用?！阿笃谂R床試驗(yàn)的1795名被試中，有12.6%的接受Lecanemab治療的患者在MRI掃描中被觀察到出現(xiàn)了腦水腫，而控制組（安慰劑組）的這一數(shù)據(jù)為1.7%?？傮w統(tǒng)計來看，僅有2.8%的患者表現(xiàn)出不良癥狀——且大多數(shù)是頭疼。另外，有17.3%的接受Lecanemab治療的患者在核磁共振成像檢查（MRI）中被觀察到了顱內(nèi)小出血，而控制組的這一數(shù)據(jù)為9%。由于腦出血導(dǎo)致的死亡至少有3例。不過，值得注意的是，這些被試本身就都帶有額外的疾病風(fēng)險因素（例如基礎(chǔ)疾?。！备郀栁恼f。

甘迪表示，“一些患有致病基因?yàn)锳POE4的阿爾茲海默癥患者往往對藥物反應(yīng)較差，也更容易出現(xiàn)更大的副作用?！彼烙?，由于腦水腫和腦出血的限制，大約20%的MCI（輕度認(rèn)知障礙）患者可能有資格獲得這種藥物，有中風(fēng)史或正在服用血液稀釋劑的患者將被警告。

未來可能需要雞尾酒療法

近年來，許多與淀粉樣蛋白相關(guān)的藥物試驗(yàn)均以失敗告終，對淀粉樣蛋白是否是治療阿爾茲海默癥的關(guān)鍵因素的爭議也越來越多?！盃幾h是可以理解的，因?yàn)榘柶澓ＤY涉及的分子和細(xì)胞太多了，淀粉樣蛋白是致病因素之一，但不是全部。”甘迪說。

甘迪認(rèn)為，Lecanemab對認(rèn)知能力下降的影響相當(dāng)小，將抗淀粉樣蛋白療法與其他方法相結(jié)合可能會產(chǎn)生更強(qiáng)大的效果。

“這種藥物的不尋常之處在于，它不僅針對被認(rèn)為是阿爾茨海默癥的標(biāo)志物的淀粉樣蛋白斑塊，而且還針對漂浮在腦細(xì)胞內(nèi)部和之間的淀粉樣蛋白斑塊，稱為低聚物，以及具有低聚物和斑塊特性的原纖維。我們認(rèn)為，一些低聚物可能會在斑塊內(nèi)或周圍形成。由于低聚物在淀腦部粉樣蛋白掃描中是不可見的，我們還不能確定它們何時會減少。這很重要，因?yàn)榈途畚飳δX細(xì)胞的毒性甚至比斑塊更大?！备实险f。據(jù)此，他認(rèn)為，未來的阿爾茲海默癥藥物最好同時針對淀粉樣蛋白斑塊和低聚物。此外，繼續(xù)嘗試開發(fā)血液測試，脊髓液測試或腦部掃描來測量寡聚物也是值得的。

為了使阿爾茲海默癥完全消退，一些專家認(rèn)為，可能需要雞尾酒療法。甘迪對藥物雞尾酒療法的設(shè)想是，“前兩種成分是，抗淀粉樣蛋白藥物，比如Lecanemab，和一些針對小膠質(zhì)細(xì)胞（大腦的炎癥細(xì)胞）的抗炎分子。”但雞尾酒療法何時問世，甘迪表示無法預(yù)測。

甘迪還希望能夠在阿爾茲海默癥病人出現(xiàn)癥狀之前做一些干預(yù)措施，“我們現(xiàn)在能夠在出現(xiàn)任何癥狀之前檢測到阿爾茨海默氏癥病理的存在。如果我們能夠阻止這群人的病理進(jìn)展，我們可能會阻止衰退的開始?！备实险f，“但我們還沒有到達(dá)這個階段?！?/p>

參考資料：

1. https://www.scientificamerican.com/article/a-neurologist-answers-questions-patients-might-have-about-the-new-alzheimers-drug-lecanemab

2. https://theconversation.com/what-the-fdas-accelerated-approval-of-a-new-alzheimers-drug-could-mean-for-those-with-the-disease-5-questions-answered-about-lecanemab-197460